[转帖]近年来中药颗粒剂的研究现状与进展
近年来中药颗粒剂的研究现状与进展摘要：对近年来中药颗粒剂的研究现状与进展进行综述，主要介绍了有关中药颗粒剂的制备过程的新技术工艺操作及辅料的使用，并介绍了中药颗粒剂的种类。通过一些新型辅料、制剂设备和制备技术的应用，以及对中药成分制备过程中的变化与其药理作用之间关系研究的深入，可有效提高颗粒剂的质量。
关键词：中药颗粒剂；制备技术；辅料；单味中药浓缩颗粒剂
中药颗粒剂作为一种在中药汤剂基础上发展起来的常用中药剂型，具有携带使用方便，稳定性好，吸收快等特点。颗粒剂最早在我国是60年代末至70年代初期产生，开始被称为冲剂，由《中国药典》1997年版正式收载，在附录“制剂通则”项中对其作了初步规定，一部正文“成方及复方制剂”部分收载有金鸡冲剂等6个品种，此后各版药典对其质量标准不断进行修订完善，提出了粒度、水分、溶化性、硬度及重量差异等具体要求，2000版药典中收载中药颗粒剂有一清颗粒等26个品种。近年来，随着一些新辅料及制备技术工艺的使用，中药颗粒剂得到迅速发展。下面就对近年来中药颗粒剂的情况及进展作一下综述。
1 中药颗粒剂的制备
1.1 提取
中药颗粒剂作为汤剂的发展剂型，在提取过程中应遵循汤剂的提取操作，同时综合考虑药材的有效成分特性选择相应的工艺，这样可最大限度的将药材中的有效成分提取出来，同时减少无效成分，降低药材出膏量，便于后续制剂加工，达到提高制剂质量，便于服用的目的。
贺福元等在进行鹤蟾颗粒剂提取工艺的优化时，针对方中药材有效成分性质不同，采用水提与醇提工艺相结合，其中醇提部分选择药材中极性小的有效成分浙贝甲素为考察指标，水提部分选择药材中亲水性强的成分鹤香酚和总多糖为考察指标，同时考虑浸膏得率，通过多指标试验全概率方法优化工艺。龚慕辛等在进行消渴颗粒剂的提取工艺优化时，通过药效学实验对提取路线进行初步筛选后，确定黄芪单独醇提，葛根等合并醇提，鬼箭羽等药材水煎的提取方法，通过正交试验，以分组提取药材中有效成分的提取率为评价指标，优化工艺。
目前，动态温提工艺已用在药材的提取过程中，就是将药材粉碎成适宜粒度大小，在一定温度范围内保持恒温，机械搅拌促进浸出溶液流动，使得药材与溶液界面保持较高的浓度差，从而有利于有效成分的快速浸提。该工艺具有提取效率高，工艺短，能耗低等优点。
1.2 纯化
对于中药颗粒剂来说，纯化工艺十分关键，它可有效减少颗粒剂服用量，尤其对一些固含量较高的中药方剂更是如此。但纯化工艺选择不当时在除去杂质的同时也会造成有效成分大量损失，因此纯化工艺的选择就显得特别关键。过去一般选用的纯化工艺为水提醇沉或醇提水沉，利用不同物质在水醇中溶解度不同，来除去杂质，但这种方法往往会造成原液中的自然胶体稳定体系被破坏，有效成分会吸附于沉淀杂质中，损失过多。目前，一些新型澄清剂的使用可有效提高纯化效果，同时对澄清剂的选择使用进行了研究。
桂卉等在进行中理脂康颗粒剂的澄清工艺研究时，选用不同的澄清剂（乙醇、壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂）进行水提液的纯化，通过测定纯化前后有效成分含量和总固含量的变化进行比较。结果显示，壳聚糖处理对制剂中的有效成分大黄酚的含量无明显影响，同时可使总固含量减少30.8%，另三种澄清剂处理后总固含量降低的同时，大黄酚的含量也明显下降。这说明澄清纯化操作时，澄清剂的正确选择十分重要。周昕等在进行抗感颗粒剂的纯化工艺研究时，采用壳聚糖作为絮凝剂进行澄清操作并测定制剂中绿原酸含量，结果发现该工艺对制剂中绿原酸含量没有影响。
壳聚糖作为一种良好的澄清剂使用，是通过“吸附架桥”和电中和作用来除去药液中较大的悬浮颗粒，同时可较多的保留药液的有效成分。在使用澄清剂进行纯化操作时，要注意澄清剂的用量，因为澄清剂在除去杂质的同时也会吸附一些有效成分，特别是对于一些水溶性小的生物碱影响较大，因此，应从药液的澄清与否及有效成分的保留情况综合考虑决定澄清剂的用量。
除采用加入絮凝剂除去杂质的方法外，近年来也有使用超滤法，利用特殊高分子膜（如醋酸纤维素膜）在一定压力、流速和温度条件下，利用浸出液中不同物质分子量不同而选择性透过膜，从而达到纯化的目的。
朱婉珍等对养胃冲剂浸出液进行超滤与醇沉纯化处理比较，以芍药甙含量变化和除杂质效果为指标，结果显示，超滤后芍药甙含量保留99%以上，得膏率为原工艺的35%~49%，醇沉后芍药甙含量仅保留64.8%~74.68%，得膏率为原工艺的63%~76%，而且在超滤前进行酶解处理，可提高过滤速度，同时不影响主药含量。
由此可见，超滤作为一种新的纯化工艺在保留有效成分的同时，可有效除去杂质，提高制剂质量，而且具有不需有机溶剂，工艺操作简单，生产周期短等优点。但目前在生产上推广使用还受到一定限制，主要原因是膜材料品种少，膜孔径分布宽，性能不稳定等，而且对药液预处理要求比较高，否则膜孔易堵塞，造成渗透通量下降，生产效率降低，成本增加。针对此缺陷，现在可使用无机膜微滤技术进行中药浸出液的纯化处理，常用的无机膜材料有金属膜材料和陶瓷膜材料，其中陶瓷膜材料包括Al2O3、TiO2、SiO2等。
超速离心技术在中药颗粒剂的浸出液纯化中也有应用。余琪等在进行由黄芪、百合、天冬、胡芦巴等七味药组方的工艺研究中，保持其它工艺路线一致的前提下，引入超速离心技术，并与原工艺进行比较。结果显示，新工艺可有效降低颗粒剂的服用量，同时充分保留制剂中的有效成分黄芪甲甙。超速离心法可避免药液浓缩过程中有效成分的破坏损失，产品稳定性好，但它不能有效除去糖类等杂质，造成提取物易吸潮，目前本法通常作为膜分离法的前处理工序使用。
大孔树脂吸附技术作为一种新的分离纯化技术，目前也有使用。刘兴昌等分别选用离心法、AB-8大孔吸附树脂吸附法和乙醇沉淀法对蒲杞宫泰颗粒剂提取液进行纯化处理比较，以芍药苷为定量指标，以菟丝子、地骨皮药材为定性指标，并考察出膏率和最终得到粉体的特性（外观和吸湿性）。结果显示，离心法分离纯化方法保留有效成分最高，但出膏率高，粉体易吸潮，影响制剂质量；树脂吸附法纯化样品在降低出膏率的同时可有效富集有效成分，同时粉体疏松，色泽好，不易吸潮，便于后续制剂加工，是一种比较好的纯化方法。但在使用大孔树脂进行纯化操作时，应注意树脂类型（极性大小）的选择及操作条件（吸附时流速、洗脱速度、药液pH及浓度等）的控制，同时应增加指标成分的检测并以药效指标跟踪研究以确定利用大孔树脂进行纯化操作的可行性。
1.3 成型制粒
过去中药颗粒剂一般采用将浸出液浓缩成浸膏后，加入一定量的蔗糖粉（浸膏重与糖粉之比为1:6左右），制得湿颗粒后，干燥而成，该工艺需使用大量蔗糖，造成颗粒剂的服用量大，使用不便，而且含糖量高对一些禁糖患者也不适用。近年来，一些新辅料及新制备工艺和设备的使用有效的解决了这个问题。
辅料是中药颗粒剂成型的物质基础，为扩大颗粒剂的适用范围，目前一些新辅料在颗粒剂制备中得到使用，包括无糖型辅料乳糖、木糖醇、双岐糖、甘露醇、甲壳胺等；微粉硅胶（可吸收水分高达39%，仍保持较好的流动性，有效防止颗粒剂结块）；羟丙基淀粉（崩解性较好，比较适合作为喷雾制粒用辅料）等。辅料的选择使用过程中应注意保证颗粒的成型并减少颗粒剂的吸湿，成型性可通过对制得的颗粒进行粒度分布检测判断，细粉量少，粒度均匀者成型性好；吸湿性可通过对制得的颗粒在高湿环境中测定其吸湿量和颗粒流动性及制剂外观观察作出判断，同时还要测定制剂的临界相对湿度（CRH），以便为控制生产工艺条件和辅料及包装材料的选择提供依据。另外在辅料选择时应注意，当浸膏粉为水提物时，不宜使用水溶性强的辅料，否则一定浓度乙醇粘合剂中的水会迅速溶解可溶性成分，造成粘性过强，不易制粒。
目前，在颗粒剂的制粒过程中，为减少辅料用量，便于制剂服用，一般采用将浸出液浓缩干燥后进行制粒，喷雾干燥作为一种新型的干燥方法被广泛应用。
王地等通过对调肝颗粒剂提取物几种干燥工艺的比较研究出现，常压干燥时间长，干燥物色深，质地坚硬，不易粉碎，减压干燥所得产品色较浅，质地松，易于粉碎，但以上两者均需先粉碎后制粒，制粒过程中粘性能大，颗粒颜色深；喷雾干燥时物料瞬间受热完成干燥操作，有效成分损失少，干燥物颜色浅，呈粉末状，可省去粉碎工序，直接制粒。
在喷雾干燥过程中容易出现药粉粘壁影响生产效率和药液的出粉率，可通过在药液中加入一些辅料如β-环糊精、乳糖等加以改善，其中β-环糊精还可起到对溶液中溶解度低的成分增溶、稳定的作用。同时，干燥所得浸膏粉含水量应控制在5%~7%，过低（<4%）会造成药粉受热时间过长，有效成分易破坏损失，过高（>12%）则干浸膏粉粘结成团，难以制粒。
除喷雾干燥外，其它一些干燥方法设备也可用于颗粒剂的制备中，包括冷冻干燥，冷冻浓缩干燥，旋转闪蒸干燥机，热喷射气流干燥机，惰性能载体干燥机等。这些干燥设备与方法的使用可简化生产工序，减少操作过程中有效成分的损失，提高产品质量。
目前，一些新型制粒机械也逐渐取代传统的摇摆式颗粒机用于颗粒剂的制备中，以提高颗粒剂质量。
崔福德等将续春冲剂药材的浸出液喷雾干燥制得浸膏粉后，用木糖醇、双岐糖、甘露醇、甲壳胺等与淀粉、糊精混合使用作为矫味剂和赋型剂，使用一定浓度乙醇作为粘合剂，采用高速搅拌法进行制粒，可有效减少辅料用量，另外为提高粘合剂粘性，可加入一些高分子材料（PVP、HPMC等），但应注意高分子材料对颗粒溶化性的影响。
聂晓玉等采用一步制粒法进行血瘀颗粒剂的制备，糊精作为辅料（用量与此药液之比为1:1.7~2），取1/4量糊精搅拌溶解于60℃药液中，将余下3/4的糊精投入制粒机中，通热空气将糊精加热至110~120℃干燥10min后，开始用药液与糊精的混合液进行喷雾流化制粒，此法可省去药液的浓缩干燥工序，操作简便，颗粒成型性好，成品率高，溶散性好。
在制粒过程中要注意，当药材中存在大量挥发油有效成分时，过去一般采用先提取挥发油，然后将其喷到制好的颗粒表面混匀，这种操作容易造成混合不均匀，挥发油在制备贮存过程中易挥发损失。目前多采用将提取的挥发油用β-环糊精进行包合，然后在制粒过程中将包合物加入进行制粒操作，这样可减少制备过程中挥发油的损失，稳定制剂质量。
针对颗粒剂吸湿性比较强，有些中药味苦，不易吞服的缺陷，除可选择矫味剂等辅料或包装方式进行改善外，还可采取薄膜包衣的方法，但要注意材料的选择，应根据具体需要而定。
谢纯娇等在新雪丹颗粒的制备中，采用薄膜包衣，通过几种包衣材料比较，发现HPMC材料优于Ⅳ号丙烯酸树脂，溶化性好，经包衣处理后颗粒防潮性能明显优于未包衣颗粒，而且可掩盖药物不良气味。包衣操作时，对颗粒的要求比较严格，一般控制在16~20目，大小均匀，这样可避免因颗粒大小悬殊导致小颗粒包衣不全，颗粒含水量应控制在2%以下，另外为防止包衣液中水分渗入颗粒，包衣液喷入前应将颗粒先预热至50~60℃。
魏凤玲等针对胃肠通颗粒对胃部有刺激性的缺陷，使用肠溶包衣液（Ⅱ号和Ⅲ号丙烯本树脂混合液），采用滚动凝聚包衣法制得肠溶颗粒，进行体外释放研究。结果显示，在酸性介质中2h平均释放不超过10%，缓冲液（pH6.8±0.05）中可迅速释药，40min达90%以上，可有效减少药物在胃部的释放，降低药物对胃部刺激性。
1.4 包装
中药颗粒剂的包装通常采用各种薄膜袋装，携带使用方便，但使用中发现，不同包装材料的透湿、透气及避光性能有所不同，对药品的稳定性影响也不相同，选择不当会造成颗粒吸湿结块、霉变、有效成分含量下降等，因此正确选择包装材料与颗粒剂的稳定有着直接的关系。
王永山等选择不同材料（聚丙烯-聚乙烯复合膜、聚丙烯-镀铝（或涂铝）-聚乙烯复合膜、聚丙烯-铝箔-聚乙烯复合铝塑膜）对不同类药材进行包装，在室温条件下进行稳定性试验，定时(0、1、2、3、6、12、18个月)取样，进行水分、性状、溶化性、挥发油含量及卫生学检查，以评价包装材料质量。结果显示，不同复合膜材料对药品稳定性影响差异很大，其中铝箔塑料复合膜效果最佳，塑料复合膜效果最差，当颗粒吸湿性不高时，可选用镀铝复合膜，当颗粒吸湿性强或含挥发油时，应选择透气性小的铝箔塑料复合膜，所以应根据物料性质选择合适的包装材料。目前，国外颗粒剂的包装比较先进的是采取充惰性气体的真空包装，更有利于制剂的稳定。
2 中药颗粒剂种类
目前，中药颗粒剂按制备过程药材是否混合提取主要可分为中药复方颗粒剂和单味中药浓缩颗粒剂，前者就是将中药复方汤剂提取的基础上，经纯化、浓缩、干燥、制粒而得；而后者是近年来按照中医药的理论，充分利用现代先进工艺，最大限度地保留汤剂的有效成分发展起来的，作为传统饮片的替代品，具有有效成分浓度高、溶解迅速、起效快、免煎易服等优点，可根据临床用药需要配伍使用，目前国内已有400多味药材加工制成了单味药材浓缩颗粒剂，主要生产厂家包括广东一方制药厂和江阴市中药厂，其生产过程自动化程度高，操作条件恒定，可保证制剂质量稳定,有利于中药走向国际市场。单味中药浓缩颗粒剂与复方颗粒剂相比也存在一些不足，虽然可根据临床需要进行配伍使用，但其忽略了中药混煎与单煎的区别，中药汤剂配伍使用，存在君、臣、佐、使，七情合和的用药理论，相互配伍存在相重相克的作用，混煎后还可增加处方的治疗范围和适应症，并缓和或降低药物的毒性和不良反应，而每味药材单独煎煮后制的颗粒剂临床再混合配方使用，其治疗效果往往不如中药汤剂复方混煎。
高灵玲等通过体外抑菌试验对六种传统方剂的饮片供煎煮剂与单味中药颗粒剂调剂进行比较研究。结果表明，冲调剂可基本保持了传统中药饮片共煎煮剂的抑菌作用，但对有些方剂，传统饮片共煎煮剂的抑菌作用较强。
3 展望
中药颗粒剂作为汤剂的改进剂型，发展比较迅速，但由于中药制剂不同于基本以单一化合物为原料的西药制剂，其成分比较复杂，因此，在其生产制备过程中，应结合中药成分与其药理药效的研究，充分了解制剂中的有效成分，从而在整个生产过程中进行监测，优化工艺。为了促进中药制剂走向世界，在保证颗粒剂有效的基础上，如何提高制剂水平就成为关键，中药颗粒剂以后的发展应当是以成方颗粒剂为主，单味中药浓缩颗粒剂为辅，这是一种兼顾随症调方和复方合煎两特点的汤剂改革方向。同时，通过一些新型辅料、制剂设备和制备技术在颗粒剂生产中的应用，以及人们对中药成分制备过程中的变化与其药理作用之间关系研究的深入，颗粒剂的质量必将得到有效提高，在保证有效的基础上出现一些新型颗粒剂，以满足人们日益提高的用药需求。
参考文献
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