中医血瘀证的研究
中医血瘀证的研究[转]血瘀证是中医临床常见证型之一，吸引了国内外许多从事中医药的研究者；现从血瘀证诊断及其标准的研究、血瘀证动物模型的研制、血瘀证的临床与实验研究等方面的进展加以综述。
1 血瘀证诊断及其标准的研究
1.1血瘀证诊断标准
全国中西医结合虚证与老年病研究专业委员会于1986年修订的血瘀证辨证参考标准为：
主要依据：舌质紫暗或舌体瘀斑、瘀点，舌下脉曲张瘀血；固定性疼痛，或绞痛,或腹痛拒按；病理性肿块，包括内脏肿大，新生物，炎性或非炎性，组织增生；血管异常，人体各部位的静脉曲张，毛细血管扩张，血管痉挛，唇及肢端紫绀，血栓形成，血管阻塞；血不循经而停滞及出血后引起的瘀血、黑粪、皮下瘀斑等，或血性腹水；月经紊乱、经期腹痛、色黑有血块、少腹急结等；²面部、唇、齿龈及眼周围紫黑者；脉涩，或结、代，或无脉。
其它依据：肌肤甲错（皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多）；肢体麻木或偏瘫；精神狂躁；腭粘膜征阳性（血管曲张、色调紫暗）。
实验室依据：微循环障碍；血液流变性异常；血液凝固性增高或纤溶活性降低；血小板聚集性增高或释放功能亢进；血流动力学障碍；病理切片示有瘀血表现等；特异性新技术显示血管阻塞。
判断标准：凡符合以下条件者可诊断为血瘀证：具有主要依据二项以上；具有主要依据一项，加实验室依据二项或其它依据二项；具有其它依据二项以上，加实验室依据一项。
1.2 半健康人血瘀证诊断
翁维良制定半健康人血瘀证诊断特征为：
体型：肥胖与瘦型均可见到。
头面部：面色发红或暗红、可见褐色斑等色素沉着、皮肤粗糙、毛细血管扩张、毛囊孔易堵塞发炎、头发易脱落、多头皮屑。
皮肤：色暗、粗糙、脱屑、色素沉着、搔痒、毛细血管扩张。
眼：充血或有出血、巩膜色素沉着、角膜瘢痕、眼底微循环障碍。
鼻：暗红或紫红、毛细血管扩张、表面不平、易过敏流涕。
耳：耳鸣、听力下降。
口咽部：口唇色暗红或暗紫、口干欲饮、咽红扁桃体肿大、腭部血管扩张，色暗。
肢体部：四肢肌肉疼痛或麻木、出现红斑、关节痛、肢体无力、指甲青紫凹凸不平、下肢静脉曲张。
性格：烦躁易怒、呈A型行为，办事效率高，好胜倾向。
性机能：逐渐减退、常与年龄不相称。
月经：经血色黑有块或经行腹痛，亦有月经不调。
舌象：舌质暗红或暗紫、可有瘀点、瘀血斑、舌下静脉曲张。
脉象：弦、涩、结代之脉。
腹部：腹满，按之有抵抗压痛。
生理机能减退：体力下降、疲惫无力、消瘦或肥胖、记忆力减退、消化机能下降、耐力减低、睡眠减少、烦躁易怒、提早衰老、性机能减退等。
症状出现：常见症状头痛、眩晕、胸闷、胸痛、耳鸣、皮肤搔痒、听力减退、肌肉关节酸痛、肢体麻木或疼痛、月经失调、痛经、腹满、腹胀等，随着半健康状态的发展症状可由少到多，且伴以异常体征与异常检测指标。
血瘀实验室检查：微循环异常。甲皱微循环可见改变，有血色变暗、血流缓慢、停滞、红细胞聚集、异形血管袢增多。血液流变性异常：全血、血浆粘度增高，红细胞压积增加，红细胞聚集性增加，红细胞膜微粘度增加，变形能力降低。红细胞带电荷减少，血流减慢，血小板聚集性、粘附性增加，血液凝固性增高，纤维蛋白增高，纤溶活性降低，体外血栓形成加大。血液生化检查异常：血液胆固醇、甘油三酯升高，高密度脂蛋白的降低，低密度的增高，血糖增高。CT、核磁共振、超声、心功能检查异常。
1.3 血瘀证诊断的研究
王阶等对血瘀证诊断研究的若干方法学问题，从血瘀证诊断研究的现状包括古典辨证诊断、现代诊断研究，到血瘀证诊断研究设想包括确定标准化的证候体系、病与证的有机结合、寻找血瘀证具有的普遍性和特殊性指标、开展血瘀证诊断的定量化研究等方面，以及瘀血腹证与血瘀证的相关性均进行了全面的探讨。王阶等(4)进一步通过152例瘀血腹证的临床验证,重新设计确定了瘀血腹诊的定位及检查手法;采用电子计算机多因素分析方法,对瘀血腹诊进行了客观化分析,发现瘀血腹诊的本质特征与血液粘度升高、血小板聚集及粘附性增高、血栓易于形成及肌电图异常有关;上述指标作为瘀血腹诊的客观指标用于诊断,也能达到80.0%以上的符合率;肌电图的筛选分析也表明,各个指标对于瘀血腹诊的贡献率有明确的定量排列。
李国贤等通过6种标准对781例患者的诊断研究,提示在诊断阳性率、敏感度、特异度、假阳性率、假阴性率和总和积分值等方面,中国血瘀证诊断标准和国际血瘀证诊断标准最优,血瘀证目征和日本瘀血证诊断标准次之,国际瘀血诊断标准试行方案和中山氏瘀血压痛点更次之。
袁肇凯等临床观察表明气滞血瘀和气虚血瘀两证在面、舌、甲、脉诊上各有一定的证候特征。面部血流图、舌甲微循环、脉图及心血管功能检测结果,两组病人除具有C/HS、h4/h1、RT增高,微循环红细胞聚集、瘀阻,流速减慢等“血瘀”共性之外,气滞血瘀病人出现HD、α/[α+β]、h3/h1、w/t等明显升高,AC降低,微血管襻痉挛,絮状血流等血液周围血管异常的现象,提示正常心输出量、高外周阻力是气滞血瘀证的病生特征;而气虚血瘀患者多有HS、H S/α、/t、t1/t及反映心脏功能的4项指标(SV、CO、SI、CI)都明显低下,微血管襻短小、模糊、充盈度差等心功能减退,血液灌注不良的现象,提示低心泵、低心输出量是气虚血瘀证的病生特征。
张道杰等用F-800血液分析仪,对临床确诊为血瘀证的56例患者进行了白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白浓度(HGB)、血细胞压积(HCT)、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)、血小板计数(PLT)、红细胞体积分配宽度(RDW-cv)、血小板体积分配宽度(PDW)及平均血小板体积(MPV)的测定,并与60例健康者进行了对比分析,结果表明:除MCV、RDW-cv、MPV及PDW四项指标血瘀证组与健康人组相比差异非常显著(P<0.01)外,其余七项指标则差异不显著(P>0.05)。实验表明:MCV对血瘀证具有一定的诊断价值,其敏感性高达85.7%,而特异性为73.3%。四项指标的联合检测,其阳性率高达92.7%,有助于血瘀证的筛选与诊断。
张玲端等在对44例老年前期、老年期心脑血管疾病的气虚血瘀证的研究中发现:血浆心钠素水平明显高于对照组,经统计学处理,P<0.005,有显著性差异。提示:血浆心钠素水平的增高,可为诊断心脑血管疾病气虚血瘀证的指数之一。王怡等 采用YHG型微循环容积波仪,结合微电脑快速、准确、简便的特点, 对人体各部位微循环容积波(OPG)与心电信号进行无损伤的动态观察,记录该部位组织的微循环状态，并研究血瘀证患者微循环状态与舌象关系,参照舌诊观察。结果表明:30例血瘀证患者OPG图47个参数中,室缩波高度、降中峡高度、重搏波高度明显低于正常对照组;收缩期充血指数、重搏波指数、流入、流出容积速度、平均灌注速度与相对供血量显著降低。另外,血瘀证患者OPG参数与舌质的关系表明:30例血瘀证患者舌质判断,包括暗红舌4例,紫红舌12例,紫暗舌14例。血瘀证患者舌质与OPG图间有密切关系, 随表示血瘀程度的增加舌质变化,OPG参数呈现进行性降低,表明OPG图参数可作为血瘀证诊断新的量化诊断依据。
石志芸等应用血小板α颗粒膜蛋白140为血小板活化指标,测定了74例糖尿病、36例心血管疾病、53例肾脏疾病患者的血浆血小板α颗粒膜蛋白140浓度,并分别按病种及按是否有血瘀证分组比较了各组间的血小板α颗粒膜蛋白140测定值。结果表明:血小板α颗粒膜蛋白140在各疾病组患者均较正常人升高,三组间则无明显差异;而在血瘀及非血瘀证明之间则有明显差异。认为血小板α颗粒膜蛋白140有可能作为诊断血瘀证的一项实验室指标。袁著忻等为了比较血细胞参数与血液流变学指标对血瘀证的诊断价值,为血瘀证的诊断提供新的参考指标,对96例血瘀证患者和60例健康人进行11项血细胞参数和6项血液流变学指标的测定,结果显示:4项血细胞参数和5项血液流变学指标, 血瘀证组显著高于对照组(P<0.01);血细胞参数和血液流变学指标对血瘀证的阳性率分别为91.7%和87.5%, 两者无显著差异(P>0.05);两者对血瘀证诊断的特异性基本一致,而敏感性血细胞参数好于血液流变学指标,表明血细胞参数可作为诊断血瘀证的新参考指标。
郑瑞璋等发现血栓病(血瘀证)患者的血液流变学改变呈现正相关性,其主要成因是血液凝滞性增高,凝血与纤溶失衡。认为血粘度、血小板聚集和纤维蛋白原的增加可以作为血瘀证诊断标准,特别可作为观察糖尿病合并血管病变严重程度的判断标准。
永田胜太郎等通过测定瘀血病态时血清辅酶Q浓度,以及对瘀血证患者给予辅酶Q制剂,观察活血祛瘀效果,探讨瘀血的轻重程度与辅酶Q的相关性;研究结果表明瘀血状态就是低血清辅酶Q状态。十河孝博探讨了气血病变的经络诊断检查法,并进一步应用该方法鉴别气虚血瘀与气滞血瘀。
2 血瘀证动物模型的研制
张文宏等、杜金行等对血瘀证动物模型制作进行了回顾，模型制作的基本依据与目的主要可概括为以下两部分。
2.1 根据血瘀证的病因病机建立动物模型
根据“内感忧怒，外感寒邪”致血瘀而制作血瘀证动物模型：根据人类在暴怒时机体内分泌大量肾上腺素和其他激素，急性心肌梗塞时血中儿茶酚胺增高，同时伴有血液流变性异常的现象，给予大鼠注射大剂量肾上腺素模拟暴怒，以冰水浸泡模拟寒邪。该模型制作简单、迅速，既反应了血瘀证的部分病因，又与临床血瘀证的血液流变学某些指标相近。
叶向荣等利用“怒伤肝致血瘀”的大鼠血瘀证动物模型,比较了益气活血与理气活血法对血瘀证大鼠血小板5-羟色胺、丙二醛和血浆中游离的5-羟色胺及血浆中血栓素和6-酮-前列腺素的影响。结果表明模型组大鼠血小板5-羟色胺降低、血浆5-羟色胺升高、血小板丙二醛升高,血栓素升高,血栓素/6-酮-前列腺素比值升高。益气活血与理气活血两种治疗方法比较,除两者均有明显抗氧化作用外,理气活血法有明显的治疗作用。
杨士友等实验表明大鼠自由饲养于风(5-6级)寒(3-7℃)环境中, 前期(6天)表现符合中医的风寒表证,见发热、恶风寒、打喷嚏等症状;后期(14天)表现符合中医的寒凝血瘀证,见血液增粘、增液、增聚,微循环流态恶化,微血管管径、流速、流量降低。活血药和祛风药对此血瘀动物的血液流变性、微循环以及发热和一般状况有改善作用,配伍后作用增强。
此外，还有阳虚血瘀模型；江苏省中医药研究所在执行“七五”科研项目中，根据血瘀证临床常见病因、分型研制了比较符合临床特点的外伤、热毒、寒凝、血虚等不同证型的血瘀证动物模型，并对其从微循环、血液流变、生理、生化、病理等方面进行多途径、多指标、多层次的研究，以探讨不同证型的血瘀模型的共性和各自的特异性及其发病机理。张慧颖等用乳康平颗粒剂预防治疗用肾上腺素加冷刺激形成的大白鼠血瘀证动物模型, 测定其血液流变学指标,实验结果表明该药能降低模型大白鼠的全血粘度(低切速)、血浆粘度、RBC压积,反映该药具有活血化瘀作用。
热毒血瘀证动物模型：根据中医“湿热病邪，灼伤津液，津液不足，不能载血运行。血受熏蒸，则易于凝结瘀塞，导致血瘀”的观点。采用绿脓杆菌血行感染家兔，造成血受热凝结的热毒血瘀证模型。其病理生理实质是内毒素与血液体液成分相互作用，导致炎症损伤，微循环障碍，出现典型的血瘀证特征。
卞慧敏等利用金葡菌、大肠杆菌内毒素、地塞米松加内毒素等三种不同的攻毒方法复制了“热毒血瘀证”的动物模型。结果提示三种模型在血凝学指标上均表现为KPTT、PT明显缩短,而在血液流变学指标上则有不同。金葡菌所造模型表现为明显的高粘状态,内毒素模型则表现为明显的低粘状态,地塞米松加内毒素模型则改变不明显。
衰老血瘀证模型：根据《内经》“六十岁，心气始衰，苦忧悲，血气懈惰”的论述，选择寿命约3年的大鼠，指出老年鼠与人类血瘀证很多方面相似，可作为天然衰老血瘀动物模型。
气滞血瘀证动物模型：根据中医七情过度导致气郁、气滞可致血瘀的思想，采用电针刺激家兔引起恐、惊、怒，并采用中药作实验治疗，得出电针连续刺激致家兔疼痛，引起五脏损伤，可心造成气滞血瘀动物模型的结论。
模拟阴虚火旺复制慢性血瘀模型：根据中医“血受热则煎熬成块”、“阴虚之甚者，其周射血脉津液，皆就粘稠”、“热壅血瘀”等理论，结合皮质醇增高与阴虚相关，儿茶酚胺增高与火旺有关的研究，认为氟氢考的松和肾上腺素可对大鼠制成一种慢性血瘀病理模型。
离经之血型血瘀证动物模型：根据中医“血行应随经脉流行不止，环周不休”的观点，血不循经，溢于脉外则为瘀血，故采用人工将瘀血块或鲜血置入动物体内作为血瘀证模型。
血虚或脾虚血瘀证动物模型：根据中医“气为血帅，气行则血行，气止则血止”，而“血为气之母”，血虚可导致气虚，气虚可导致血瘀；采用放血法制作家兔血虚模型，证明符合血虚血瘀或脾虚血瘀的特点。
2.2 根据血瘀证研究中发现的病理生理过程异常而制作血瘀模型
2.2.1 全身性微循环障碍与血液流变性改变的血瘀动物模型
较常用的是用高分子右旋糖酐静脉注射法制作，动物选用家兔，该方法制作的血瘀证动物模型是一种以微循环障碍为主的急性动物模型，主要用于血瘀与微循环障碍关系的阐明与活血化瘀药物的筛选等方法。
模拟微循环与血液流变性障碍的造模方法以制作血管内凝血的动物模型：制作方法有静脉注射羊水、静脉缓慢滴注凝血酶，或利用兔脑粉激活外源性凝血系统来代替凝血酶；尚有静脉注射大肠杆菌内毒素激活凝血系统引起弥温性血管内凝血。此类模型属于极其严重的血瘀证动物模型。
2.2.2 局部血流动力学障碍的血瘀动物模型
局部滴注肾上腺素或去甲肾上腺素引起微血管痉挛、血流停止(40)；通常选择大、小鼠，家兔肠系膜及金黄地鼠的平面囊作为观察部位，可观察到毛细血管收缩，血流速度及血流量均减低。通过结扎冠状动脉或脑动脉造成心肌梗塞或脑梗塞作为局部血循环障碍的血瘀动物模型。
血栓性血瘀动物模型：其一是以动脉血栓形成，用电刺激实验动物颈总动脉，致局部血管内皮损伤，激活内源性凝血系统，导致局部动脉血栓形成。其二是以静脉血栓形成，结扎实验动物下腔静脉，损伤局部静脉内皮，激活内源性凝血系统，促使凝集因子在局部聚集，致使静脉血栓形成。
2.2.3 炎症型血瘀证动物模型
放射损伤型血瘀模型：动物经γ射线或X射线照射后，可出现符合血瘀证变化的血液流变学和微循环障碍。
肠粘连型血瘀证动物模型：采用腹腔注射甲醛液引起实验性腥膜炎；亦可打开腹腔取出阑尾，划伤口后送回从而造成实验性肠粘连血瘀动物模型。
3 血瘀证的临床与实验研究
张博生等对缺血性中风血瘀证患者的红细胞免疫功能进行了测定,结果表明患者RBC-C3bRR明显低于正常,而RBC-ICR则明显高于正常。均有非常显著意义。说明本病证的发病与红细胞免疫功能减退有密切关系;与中医对本病病机的传统认识相一致;并为探讨临床益气活血类药物治疗本病的机理和本病证的微观定量指标,提供了线索。
唐智敏等以放射免疫测定法测定肝病血瘀证与非血瘀证各35例患者血清中人前胶原肽Ⅲ(human procollagen peptideⅢ,hPCⅢ)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、层粘素(laminin,LN)并以30名健康人为对照。对肝血瘀阻程度与血清肝纤维化指标之间作相关性分析。结果:肝病血瘀证患者血清中hPCⅢ、HA、LN均显著高于肝病非血瘀证患者,后者又显著高于健康人对照。肝血瘀阻程度与肝纤维化程度密切相关。结论:肝纤维化的中医本质主要是肝血瘀阻。在一定程度上,肝血瘀阻的程度可以反映肝纤维化的程度。
沈吉云等测定30例肝病血瘀证、 32例非血瘀证患者及20例正常人肝功能和血清PCⅢ、LN、HA含量。结果显示HBV感染复制标志血瘀证与非血瘀证均表现较高的阳性率,两者比较无差异。 T-BIL升高及A/G降低,血瘀证患者显著高于非血瘀证(P<0.05-0.01)。血瘀证患者血清HA、LN含量明显高于非血瘀证患者及正常人,后两者无显著差异;PCⅢ虽有上述变化趋势,但无统计学意义。提示:ALG下降或倒置及血清HA、LN的含量,可做为慢性肝病血瘀证辨证的客观指标。
陈苏民等通过对45例活动性肺结核病患者的血液流变检查,发现其流变性特点是血浆粘度明显增高 ,在血粘异常综合征中,属单纯由血浆纤维蛋白原增高引起的血浆粘度增高型,提示该病中医辨证中“阴虚血瘀”的物质基础和本质。
陈剑秋等通过170例Ⅱ型糖尿病患者的临床观察,血瘀证发生率为61.77%。糖尿病血瘀证的临床特征为：反映血瘀证的普遍性(共性)因素为舌质紫暗、舌体瘀斑瘀点、舌下脉瘀曲;反映糖尿病血瘀证的特性(个性)因素为视网膜血管瘤形成、出血及增生。头痛、脑痛、双肢体疼痛或麻木是其瘀证的常见症状。进一步从宏观研究采用临床流行病调查方法,微观研究采用血液流变学及血栓相关分子标志物, 对糖尿病血瘀证进行深入研究,提出应重视糖尿病的瘀血病态及微观瘀血证(52)。
刘永惠等通过77例肺癌患者(转移者27例,未转移者50例)血液流变学指标检测结果表明:肺癌患者的多项指标较正常人有显著性差异(P<0.01或P<0.05);肺癌转移患者的血浆粘度、纤维蛋白原较肺癌未转移患者有显著性差异(P<0.05)。以上结果表明:肺癌患者血液处于高凝状态,对肺癌转移起重要作用。进而表明肿瘤转移与微观血瘀证存在着极为密切的关系,为活血化瘀法治疗肿瘤及其转移提供了理论依据。
恶性肿瘤患者存在血瘀证候，齐元富等对肿瘤血瘀证研究进展进行了综述，资料表明外周微循环观察是肿瘤血瘀证研究开展得较多的项目之一，无论是对肿瘤血瘀证的验证，还是对预测肿瘤的发展、转归，都有一定的临床意义。恶性肿瘤的血液流变学改变主要是出现高粘滞血症，即血液牌浓、粘、聚状态。血液流变学异常与肿瘤血瘀程度密切相关，血液粘滞性越高，肿瘤血瘀越明显；血液流动性、变形性越接近正常，则血瘀越轻。®恶性肿瘤血瘀证另一个特点是血液凝固性异常，表现为凝血机制被激活，血小板活化，抗凝功能减弱，导致血液处于高凝状态，易于血栓形成。¯活血化瘀药在恶性肿瘤治疗中具有以下4个方面作用：其一直接抑杀肿瘤细胞；其二改善血液流变性和凝固性，降低血液粘度，抗凝，抑制血小板活性，促纤溶，抗血栓，消除微循环障碍，从而发挥抗转移作用，对化疗、放疗有增效作用；其三为免疫调理作用；其四为镇痛、抗炎、抗感染等。
柴丽娜等对妇科血瘀证的研究表明：妇科气滞血瘀和寒凝血瘀是最常见和最主要的类型。蒋宏伟等 结果表明血瘀证患者肢体血流图较正常人有明显的改变,提示血流图可作为血瘀证的一项客观化、定量化的指标。
崔峻等以实验动物血瘀模型为基础,设立对照组、刺络组和针刺组,以观察各组动物实验前后在血液流变学中的循环内血小板聚集率、血球压积、全血粘度、红细胞聚集指数以及实验动物球结膜微循环的状况。结果表明,刺络疗法对实验动物血液流变学中血小板聚集影响最大,治疗结果比较有极显著差异(P<0.001),对微循环也有较大改善,提示刺络疗法对实验动物血瘀模型的作用可能主要是通过对血小板的影响及对微循环血流的改善。
杨嘉珍通过检测临床表现为肾虚血瘀证的患者的红细胞免疫功能,与健康成人比较,患者的红细胞C3b受体花环率明显下降,红细胞免疫复合物花环率明显升高,差别显著(P<0.01),经用补肾活血中药后,红细胞免疫功能得到明显的加强,上述指标获得明显改善,与用药前相比有显著差异(P<0.01)。
廖福龙等采用新发展的凝血流变学指标从凝血时间、速率和强度三方面评价血瘀证。研究并建立了外伤血瘀的定量动物(大鼠)模型,揭示了外伤血瘀可出现高凝-低凝-回复的三时相变化规律。首次采用活化能研究外伤血瘀证,血瘀的凝血活化能亦呈现时相性改变, 与凝血的时相变化一致,这就从血液体系热力学参数的角度深化了对外伤血瘀本质的认识。对于中药三七止血和抗凝活血作用进行了体内外多指标评价,观察到口服三七与煎剂的促凝作用, 对外伤血瘀的低凝态则有正常化作用,为三七在外伤治疗等方面的疗效提供了实验依据。
4 述评
梁茂新等对血瘀证和活血化瘀法研究的现状进行了回顾，认为现行的血瘀证诊断标准，其症状指标与理化指标并不具有给定的牧民性，难以适用于血瘀证的诊断；对活血化瘀方剂的认识和划分不合理；片面将非特异性的理化指标用于活血化瘀的临床。以致于“无病不血瘀、无证不血瘀、无病不活血化瘀、无药不活血化瘀”的局面，从而导致“血瘀”泛滥。
笔者亦认为以血液流变学（浓、粘、凝、聚）研究血瘀证，主要存在的问题是：典型的瘀血证（指征：疼痛如针刺、痛处拒按且痛有定处、肿块、出血、舌质紫暗有瘀点瘀斑、舌底静脉怒张、脉涩等）如肝硬化、上消化道出血，其血液流变学的高粘状态并不明显；而不典型的瘀血证，如慢性肾小球肾炎、大多数感染性炎症却呈现出血液流变学的明显高粘状态。
张永洛指出当前血瘀证诊断的一个明显误区就是将血瘀证与高粘状态相提并论，以单一的理化指标作为诊断血瘀证的特异指标。血瘀证反映的内容是多方位、多层次、多信息的综合，是找不到单一的特异指标的，否则，就会以点代面，使血瘀证失去中医特色。
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经过我国数名科学院院士的研究证明，真正的王道就是…皇宫里的路！
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