[分享] 血管活性物质与脑血管痉挛

血管活性物质与脑血管痉挛

目前，已发现数十种血管活性物质参与蛛网膜下腔出血(SAH)后脑血管痉挛(CVS)的病理生理过程。包括：内皮源性血管舒张因子(EDRF)、内皮源性血管收缩因子(EDCF)、血红蛋白(Hb)、5－羟色胺(5－HT)、P物质、血管加压素、降钙基因相关肽(CGRP)、自由基与花生四烯酸代谢产物、血管活性肠肽、儿茶酚胺类等。随着生理科学的不断发展，各种物质在SAH后CVS病理过程中的作用虽不非常明确，但最后都通过使血管平滑肌细胞内Ca++浓度上升，启动平滑肌收缩过程。Ca2+离子内流必须经过有关通道。现简述有关内容如下：

1　Ca2+离子及其通道在血管平滑肌收缩过程中的作用。
　　血管平滑肌的收缩必须依赖于细胞内Ca2+浓度的上升。胞外Ca2+离子内流有三种途径：①经电位依赖性钙通道(PDC)内流；②经受体控制的钙通道内流(ROC)；③静息时的钙内流，经此途径的Ca2+离子极少。细胞兴奋时主要经过前两种途径。当兴奋刺激引起PDC或ROC开放，胞外Ca2+离子大量内流，当胞浆Ca2+浓度上升达10-6mol/L时，Ca2+离子与胞浆内受体钙调素(CaM)结合成Ca2+-CaM复合物，后者与肌凝球蛋白轻链激酶(MLCK)结合并使之活化。活化了的MLCK使肌凝蛋白轻链磷酸化，并与肌纤蛋白结合而产生收缩,临床指南。

2　血管活性物质在CVS过程中的作用
2.1　EDCF与EDRF：Furchgott于1980年发现EDRF以来，经证实它具有强大的舒血管作用。其本质是一氧化氮或其类似物。EDRF舒血管机制可能通过细胞膜上受体使胞内cGMP水平上升，减少胞外Ca2+离子内流，增加胞内Ca2+离子外流，降低胞内Ca2+浓度，舒张血管。EDRF由血管内皮细胞分泌，受某些物质的诱导或抑制，同时也可以是自发的。EDRF介导乙酰胆碱、ATP、缓激肽、硝基类舒血管药物(如硝普钠)等多种物质的舒血管作用，是一极为重要的舒血管“介质”，成为神经递质、激素及硝基类药物舒血管的共同通路，它经激活鸟苷酸环化酶，升高cGMP水平，降低胞内Ca2+浓度而发挥舒血管作用。SAH时其功能的抑制被认为是CVS的主要原因。1982年Vanhoutt等报道EDCF存于血管内皮细胞内，目前已证实有三种形式：EDCF1、EDCF2及内皮素(ET)。据称ET为目前发现最强的缩血管物质。推测在CVS时起重要作用。现已知其为含21个氨基酸多肽，有三种形式：ET1、ET2和ET3。在人脑、脊髓和背根神经节内发现ET基因转录。Yoshimoto等发现ET在脑的微血管内皮细胞产生并对局部血流量的调 节起重要作用。临床研究表明，有CVS症状的SAH患者CSF中ET水平较无症状者组及健康人组分别高2.5和5倍，且ET高水平持续3—14天，其高峰值与CVS时间一致。ET通过与细胞膜上受体结合，促进胞外Ca2+离子内流和胞内贮存Ca2+释放，使胞内Ca2+浓度增高，引起血管收缩。
2.2　Hb　已发现Hb是促成CVS的重要原因。Hb系红细胞裂解生成，有几种形式，以氧合血红蛋白(OxyHb)缩血管作用最强，被氧化成高铁血红蛋白(MetHb)的几乎失活。最初Fujiwara发现Hb能抑制依赖内皮细胞的舒血管作用。继之Hongo在所做的离体兔脑基底动脉试验中进一步阐明Hb能经动脉管壁内外两种途径抑制内皮细胞介导的舒血管作用，且以经腔内侧途径作用更为显著。后来Edwards的实验更加深入。结果表明Hb经降低cGMP水平引起血管收缩，这一作用可经管壁内外二种途径实现，且以腔内侧途径降低cGMP更显著。上述资料表明Hb是促成CVS的重要原因。目前已肯定Hb的这一作用是经抑制EDRF介导的舒血管功能而实现的。EDRF为血管内皮细胞分泌的一种重要舒血管物质(前文已述)，其受体为一引起分子结构中的Fe2+。Hb和鸟苷酸环化酶均含Fe2+，EDRF与前者结合则出现舒血管作用的抑制，与后者结合则舒张血管。实际上临床研究亦证实Hb致CVS的作用。研究表明蛛网膜下腔出血量的多少与CVS有直接关系，是众原因中的首要因素。SAH时手术或其他疗法清除积血能减少CVS的发生，已成为共识。总之Hb致CVS的作用和地位已被越来越多的人所重视,临床指南。
2.3　自由基与前列腺素类物质(PGs)　生物性质活泼的自由基，易攻击生物膜的脂质层，并使之过氧化，生成和释放大量有血管活性的物质，包括缩血管的PGF2a、PGD2、PGE2等和白三烯类；及舒血管的PGI2。PGF2α进一步代谢成为TXA2，其缩血管活性强大。白三烯有LTC4、LTD4等几种，能刺激平滑肌收缩和引起血管通透性加大。有报道SAH病人CSF中PGF2α显著增高。该类物质致CVS作用机理未完全明了，SAH时除单独引起血管收缩外，还可能相互间有增强或抑制作用。有人用TXA/PGI2失平衡解释CVS，认为SAH时血管内皮细胞受损，导致PGI2分泌减少，上述平衡破坏，出现血管持久收缩。
2.4　5－HT　脑血管上交感神经有5－HT，血小板、肥大细胞能释放5－HT。5－HT能使动脉强烈收缩和通透性增加，SAH时5－HT可由血凝块释放，能显著降低动脉瘤SAH病人脑血流量。目前认识到急性CVS主要与5－HT有关。其作用机制推测经受体而发挥作用。
2.5　P物质　P物质可能参与CVS的病理过程。它被认为是依赖内皮细胞而发挥作用的舒血管物质。而Onoue则认为P物质对脑动脉有收缩和舒张双重作用，可能经促使PGF2α、PGE2、PGD2等释放收缩血管，经促使EDRF或PGI2而舒张血管。目前未见临床有关P物质与CVS资料报道，有待深入研究。
2.6　血管加压素　已发现该物质对血管调节有收缩和舒张双重作用。其缩血管作用呈内皮依赖性，不被消炎痛阻断，可能直接作用于平滑肌细胞；其亦能引起脑动脉舒张，推测该物质在机体内存在不同受体亚型及其反应性不一致,[url=http://www.cicaline.com/Post/List.aspx?type=%e4%b8%b4%e5%ba%8a%e6%8c%87%e5%8d%97]临床指南[/url]。
2.7　其他血管活性物质　有人发现给SAH实验动物鞘内注射CGRP能缓解CVS，其作用机制不清。此外神经肽Y、心房利钠肽、儿茶酚胺类、钾离子、血管紧张素等均可能参加CVS病理过程。
　　SAH后CVS是一复杂的病理过程，其发生机制目前还欠清。多种血管活性物质共同参与影响这一过程。Hb、EDRF与EDCF(主要是ET)在CVS时发挥了主导作用。除少数物质其作用机制较清楚外，其他物质作用机制还不清，有待进一步研究。