大医精诚网 首页 中医发展 查看内容

中医发展

您现在的位置:首页  >> 中医 >> 理论探讨 >> 中医发展

龙胆泻肝丸案举证悖论

2015-12-3 00:41| 发布者: 冥朝网络| 查看: 41| 评论: 0|原作者: 王佳琳  …

文章来源:中国中医药报 作者:王佳琳 …

●虽然该中药曾经的组成成分“关木通”已被国家禁用
  ●虽然“关木通”已被众多权威医疗机构认定可导致肾损害
  ●但哪个患者能向法院证明,自己的肾病与服用这种中成药有关

  2004年12月14日,北京市第二中级人民法院,两名肾病患者与中药企业同仁堂的较量再告失利。
  围绕知名中成药龙胆泻肝丸而展开的诉讼已非首例,2003年3月,北京崇文区法院以简易程序不公开审理患者李玲向同仁堂索赔一案,最终以患者不能证明其肾病系因服用同仁堂所产龙胆泻肝丸为由,驳回李玲的索赔请求。
  更早前的2003年2月,新华社以系列报道方式首度向公众披露,龙胆泻肝丸因所含成分“关木通”含马兜铃酸而可能导致尿毒症,北京中日友好医院已接治相关患者100多名。
  新华社报道还披露,北京协和医院、中日友好医院、南京军区总医院等就关木通进行动物实验,结果显示大鼠的药物反应与人相同:大剂量给药,大鼠出现急性肾损害症状;长期小剂量间断给药,导致慢性肾损害。
  当年4月1日,国家药品监督管理局向全国发出通知,取消关木通药用标准,龙胆泻肝丸系列药品(含水丸、胶囊、片剂等)的生产企业,必须于当年4月30日前将处方中的关木通替换为木通(不含马兜铃酸),其他含有关木通的药品必须于当年6月30日前完成替换。
  亦有业内人士指出,上述通知实际上留有两处余地:其一,通知称取消关木通药用标准,是根据“对关木通及其制剂毒副作用的研究情况和结果分析以及相关本草考证”,但并未明示所谓毒副作用的研究情况和分析结果。
  同时,国家药品监督管理局也并未召回原有含关木通成分的龙胆泻肝丸等中药制剂,而是要求此类制剂“须凭医师处方购买,并在医师指导下使用。并明确“肾脏病患者、孕妇、新生儿禁用;儿童及老人一般不宜使用”;通知还指出:“本品不宜长期使用,并定期复查肾功能。”2003年,龙胆泻肝丸及关木通事件引起巨大社会反响,新华社系列报道的主要采写记者朱玉获该年度风云记者奖项。
  但有关部门补牢之功既存争议,肾病患者愈难追究亡羊之责——2004年12月14日暂告结束的索赔案中,一位律师吸取同类首宗案例败诉教训,辗转搜集大量证据,试图证明患者所服龙胆泻肝丸正是同仁堂所产,但此次法院裁定认为,患者不能证实所患肾病“系服用龙胆泻肝丸所致”。
  此前,有律师曾向媒体描述一种举证悖论的现实:“你必须先到公证处去,验证你的肾没有问题,然后当着公证员的面吃下相关企业的两盒药,你再去检查发现了肾衰,然后你才能够告。”一年后,这个举证悖论显然再次出现了。而同仁堂通过答辩和举证还试图向法院证明,关木通的肾毒性不能等同于龙胆泻肝丸的肾毒性,相对前者,后者毒性微乎其微。按此逻辑,应该不存在因服用龙胆泻肝丸而产生的肾病患者。

  吃药泻火得上尿毒症?
  老尹的经历与另一些患者惊人地相似,2003年起诉同仁堂的李玲,2000年服用龙胆泻肝丸“泻火”,一年后确诊尿毒症,此后靠洗肾维生。与老尹同日被驳回起诉的女性患者吴某,亦是同类经历。
  直至起诉被驳回,朝阳区居民尹某四个月里从未去过受理其案件的北京市二中院。
  这位55岁的尿毒症患者已洗肾(接受肾透析治疗)近450次,收到过医院一次病危通知。
   “我实在是跑不动了。”不愿意向公众透露具体姓名的老尹说,他现在每月要做12次肾透析以维持生命,骑自行车和坐公交车都很困难。
   2001年退休前,老尹是一位厨师,由于整天与煤火、烤箱打交道,偶尔会头晕、耳鸣或是牙痛。在他看来,这也就是“上火”,而单位职工医院的医生为他开的龙胆泻肝丸,吃了很有效,此后一旦“上火”,老尹就一直吃这种药。
  2001年5月,老尹在医院查出“慢性间质性肾炎”,次年2月病情恶化,被诊断为“慢性肾功能不全尿毒症期”,由此开始了靠借债进行血液透析维生的日子。
  根据此前媒体报道,老尹的上述经历与另一些患者惊人地相似,2003年起诉同仁堂的李玲,2000年服用龙胆泻肝丸“泻火”,一年后确诊尿毒症,此后靠洗肾维生。与老尹同日被驳回起诉的女性患者吴某,亦是同类经历。
  根据老尹提出的民事诉状,2003年2月至2004年5月,媒体先后发布关于龙胆泻肝丸、关木通以及马兜铃酸导致肾损害的消息,他这才将自己的肾病与所吃的药联系起来。老尹在诉状中还表示,至1999年底,他已逐渐感觉腰部不适,尿中有泡沫,时常口渴。
  这种说法也是尹吴两位患者的共同之处,两人在律师的配合下,收集了所有能找到的医生开药处方,据此统计,老尹在1998年到2000年三年间,共服用龙胆泻肝丸至少140袋(6克装);吴某在1998年至2002年五年间,共服用龙胆泻肝丸不少于440袋。

  关木通有毒是否等于龙胆泻肝丸有毒?
  现在的问题是,龙胆泻肝丸及关木通事件向公众披露至今已有近两年时间,国家有关部门和有关医疗机构是否进行了直接针对龙胆泻肝丸的长期毒性鉴定?就此,记者此前采访多家医疗机构和有关部门,均一无所获。
  从事后结果看,在两位肾病患者和同仁堂提交了有关证据之后,法院并没有支持龙胆泻肝丸与发生肾损害之间的直接关联。
  患者方面列举了此前媒体和官方机构发布的关木通及其所含马兜铃酸肾毒性的信息,其中包括国际上多个国家禁止含有马兜铃酸和关木通药品的消息。
  对于国际国内多个权威机构已证明的关木通肾毒性问题,同仁堂方面并未否认,但其认为原告混淆了“马兜铃酸”、“关木通”和“龙胆泻肝丸”三个概念:“单味中草药的毒性不等于复方中成药的毒性,这是中医药的基本常识。”事实上,这正是龙胆泻肝丸案件至今未解的悬念——关木通有毒是否等于龙胆泻肝丸有毒?
  反观国家药品监督管理局2003年的文件,这个问题的确没有在国家监管层面解决,有关方面既没有确认龙胆泻肝丸的肾毒性,也没有召回企业此前生产的含有关木通的各类产品。
  在此次案件中,同仁堂方面提供了两则有利于己方的证据,其一是北京市中药科学研究所于1999年至2000年进行的一组实验,结果证明给大鼠90天连续灌胃龙胆泻肝丸,未发现明显毒性反应。
  其二为河北医科大学中医学院中药教研室于2002年进行的一项实验,该实验分别给几组大鼠灌胃龙胆泻肝丸和关木通药液,证明作为关木通复方药的龙胆泻肝丸,“马兜铃酸含量明显减少数倍及数十倍”,龙胆泻肝丸的复方配置明显减低了关木通的肾毒性。
  在原告两名患者提交的所有证据中,确实没有直接证明龙胆泻肝丸具有肾毒性的权威鉴定或实验结论。但原告试图用以子之矛攻子之盾的方式证明“被告对其产品的肾毒性是完全可以预见的”。
  证据之一是,北京同仁堂网站在介绍该公司主管医师李心的信息中称,“龙胆泻肝丸含有关木通,关木通中的马兜铃酸积蓄,不易代谢,可引起肾中毒,导致肾坏死。”通过大量的文献调研、专家咨询及患者的随访工作,李心提出用木通科木通代替关木通生产龙胆泻肝丸的申请,还“龙胆泻肝丸”以原貌。
  资料于2001年8月上报国家药典委员会,很快得到重视,药典委员会会同国家药品监督管理局经过专家论证,同意以木通科木通代替关木通使用,正式文件待发。
  证据之二是同仁堂集团公司人员鲍志东为第一作者的一篇论文,名为《马兜铃属植物的肾毒性》,论文列举了自1964年以来国内对于关木通导致肾疾病的各种报道,并得出结论为:“从上述报道看,我国对马兜铃属植物肾毒性的报道以关木通为主,中毒患者服药剂量不等……并最终表现为急性肾衰竭,多因尿毒症死亡。”从逻辑上看,上述两则证据仍然是论证关木通毒性的,严格讲,同仁堂方面提交替换关木通的申请,尚不足以证明其已经认定龙胆泻肝丸有毒。
  同时,记者阅读鲍志东论文全文后发现,鲍的另一个主要论点是,合理控制关木通的用量,不至于引起马兜铃酸中毒。
  由此产生的问题是,龙胆泻肝丸含有的关木通成分,在多大程度上是安全的?同仁堂方面也清楚关木通中的马兜铃酸在人体中的积蓄性,但龙胆泻肝丸所含有的哪怕是极少量的马兜铃酸,是否会在更长期的服用中,在患者体内积蓄到足以伤害肾脏的程度呢?
  同仁堂方面提出了一则90天无毒的检验结果,但原告两名患者服用龙胆泻肝丸的时间,显然比这更长些。
  记者手中掌握了另一份论文,名为“中草药致肾损害——马兜铃酸肾病的诊治”,作者为内蒙古医院黄九香,文中明确提及了龙胆泻肝丸等中成药引起的肾损害现象。
  更为关键的是,上述论文还列表说明,含关木通中成药引发的慢性肾衰“起病非常缓慢”,为6~36个月。
  一个侧面佐证是,国家药品监督管理局在2003年4月发布取消关木通药用标准的文件中,明确“本品(龙胆泻肝丸等关木通制剂)不宜长期使用,并定期复查肾功能。”这是否可以理解为,国家药品监督管理局认为长期使用龙胆泻肝丸等关木通制剂可能导致肾损害呢?
  显然,国家药品监督管理局虽然没有召回此前企业生产的含有关木通的药品,但通过处方药控制和明确不宜长期使用,来杜绝今后出现患者长期服用含有关木通药品而产生肾损害的问题。
  但假如此前确有患者因长期服用含有关木通的药品,已经产生了肾损害,谁来对他们负责呢?
  龙胆泻肝丸案的举证悖论由此可以清晰地表达:如果国家或权威机构通过足够长时间的实验证明,虽然关木通有毒,但龙胆泻肝丸由于含有关木通的分量足够少,或者由于其复方配伍和炮制工艺,长期服用也无毒性,那么相关患者就必须为自己的肾病寻找其他的原因。
  如果情况反过来,有权威机构能证实长期小剂量服用龙胆泻肝丸也会因马兜铃酸积蓄导致肾损害,那么相关患者将有可能向法院证明自己的肾病正是由于服用龙胆泻肝丸所致。
  现在的问题是,龙胆泻肝丸及关木通事件向公众披露至今已有近两年时间,国家有关部门和有关医疗机构是否进行了直接针对龙胆泻肝丸的长期毒性鉴定?就此,记者此前采访多家医疗机构和有关部门,均一无所获。
  此前有消息称天津中医学院院长张伯礼教授和马红梅副教授领导的课题组,对关木通复方制剂肾毒性进行过系统研究,但记者1月18日致电天津中医学院要求采访被拒绝。

  木通替换关木通为何迟了一年?
  同仁堂方面的申请资料既然“于2001年8月上报国家药典委员会,很快得到重视,药典委员会会同国家药品监督管理局经过专家论证,同意以木通科木通代替关木通使用,正式文件待发。”但这个正式的替换文件为何等到2003年2月底媒体揭露关木通毒性问题之后,才于当年4月1日下达呢?
  除龙胆泻肝丸毒性之争外,此次患者索赔案的焦点还集中在同仁堂是否应对其产品负责的层面。
  此前有专家考证,龙胆泻肝丸作为一个古方,其中的木通成分并非现在使用的有毒的马兜铃科关木通,而是无毒的木通科的白木通、三叶木通等。同仁堂的主管医师李心所谓“还龙胆泻肝丸以原貌”应是同样涵义。
  而国内外专家也均有结论,复方中药中采用的单味中草药,经常存在几种完全不同的植物,但因功效相同而同名混用的现象。
  中国中医研究院一位教授向记者介绍,木通这个名字一度包含了几种完全不同的植物,其中涵盖了马兜铃科的关木通、毛茛科的川木通,以及其他地区被认为是木通的植物。前人认为,这样木通均有类似的功效。而到目前为止,被证明有肾毒性的只有马兜铃科的几种木通。
  1990年版的《中华人民共和国药典》,将原龙胆泻肝丸中的“木通”改为“关木通”。患者方面就此认为,即便同仁堂是按照药典改变配方,也应将药品作为新药重新审批,也就要重新做药品的毒理试验。
  而同仁堂方面答辩称,关木通替代木通的龙胆泻肝丸在1983年已成为北京市地方标准,不是新药。
  那位教授则向记者介绍,1990年之前的《中华人民共和国药典》,所列木通实际概指多种植物,其中也包括关木通。1990版的药典,并非改动成分,而是确定了关木通的惟一身份。
  这个说法,记者通过查阅1985版药典予以证实,该药典中,龙胆泻肝丸的一个成分虽为木通,但在药材栏目下并没有单独的“木通”,只有“川木通”和“关木通”。
  另据专家考证,有毒的关木通替代无毒的木通,最早始于清康熙30年,原因在于产于东北的关木通资源比较丰富。
  而此前有媒体报道,国家食品药品监督管理局有关人士也曾表示,1990版药典将“木通”改为“关木通”,也是出于草药资源多寡的考虑。
  由上述调查情况可以看出,龙胆泻肝丸使用关木通是一个历史性问题,同仁堂既然按药典生产,似难以要求其对此负责。
  同时,患者的进一步观点是,在国外国内对关木通毒性已有多方信息的情况下,同仁堂为何没有按照1999年发布的《药品不良反应监测管理办法(试行)》有关规定,就有关药品肾损害问题向北京市药品不良反应中心报告,也没有及时在其生产的龙胆泻肝丸的使用说明书中补充注明“长期服用或大量服用会导致肾损害”。
  对于后一个问题,同仁堂方面表示,“龙胆泻肝丸的肾毒性现在尚无定论,何况‘当年’”。
  对于是否报告不良反应问题,同仁堂方面认为自己“一直严格按照《药品不良反应监测管理办法(试行)》有关规定,建立企业药品不良反应监测管理制度并履行报告义务”。
  耐人寻味的是,同仁堂没有明确说明自己是如何履行报告义务的,而此前作为原告证据出现的同仁堂药师李心提出用木通替代关木通生产龙胆泻肝丸的申请,是否可以视为同仁堂方面的报告呢?
  一个关于时间的问题在于,同仁堂方面的申请资料既然“于2001年8月上报国家药典委员会,很快得到重视,药典委员会会同国家药品监督管理局经过专家论证,同意以木通科木通代替关木通使用,正式文件待发。”但这个正式的替换文件为何等到2003年2月底媒体揭露关木通毒性问题之后,才于当年4月1日下达呢?

  既是处方药又是非处方药?
  当时确实存在两种标准,将说明书内容按非处方药统一标准进行修改的龙胆泻肝丸产品,就作为非处方药处理;未修改者就作为处方药对待。
  在龙胆泻肝丸案件关于企业责任的争论中,同仁堂方面始终坚持,这个中成药品种并非其独家产品,企业只是严格按照国家发布的药典生产这种药。
  由此,另一个争论焦点,就集中在同仁堂所产龙胆泻肝丸的说明书是否存在缺陷。
  尹吴两患者的诉状均强调,他们在2001年之前服用的同仁堂所产龙胆泻肝丸,说明书上没有注明关木通这一成分,而是仅注明了龙胆草等其他5味“主要成分”。
  同时,关于服药禁忌和注意事项,当时产品的说明只有一条:“注意:孕妇慎用”。
  1999年,龙胆泻肝丸被列入国家第一批非处方药。而同年12月14日国家药品监督管理局发布的《非处方药药品标签、使用说明书和包装指导原则》(以下简称《指导原则》)规定:作为中成药的非处方药必须在说明书中注明处方全部成分。
  患者方面还提供了一件山东淄博某药品企业2001年所产龙胆泻肝丸的说明书,该说明书有明确“OTC(非处方药)甲类”标志,在注意事项方面列举了11项说明,其中包括“按用法用量服用,小儿、年老体弱者应在医师指导下服用”;“长期服用应向医师咨询”等现在看来十分关键的提示。
  就此,患者方面认为同仁堂既违反了上述《指导原则》中关于列举全部成分的规定,在列明禁忌事项方面也有重要缺陷。
  而同仁堂在答辩状中回应称,虽然龙胆泻肝丸被列入了第一批《国家非处方药目录》,但根据国药管安[1999]425号文件的规定,龙胆泻肝丸可以“按照原批准使用说明书生产和使用,仍作为处方药药品。”记者找到了同仁堂提到的国药管安[1999]425号文件,这份文件是对第一批《国家非处方药目录》药品进行审核登记工作的通知。
  根据这份文件的有关内容,可以看出其下发的时间晚于上述《指导原则》,文件中确有同仁堂方面引述的内容。
  但由此产生的问题是,在国家食品药品监督管理局2004年4月1日将含有关木通的龙胆泻肝丸确定为处方药之前,这种药难道既是处方药又是非处方药,有关方面的政策是否自相矛盾呢?
  记者1月18日以患者身份致电国家食品药品监督管理局药品评价中心,一位工作人员对此解释说,当时确实存在两种标准,将说明书内容按非处方药统一标准进行修改的龙胆泻肝丸产品,就作为非处方药处理;未修改者就作为处方药对待。
  这个说法对于患者方面显然是不利的。如前所述,尹吴两名患者都用处方来证明其服用同仁堂生产的龙胆泻肝丸,这恰恰也证明了该药品当时的处方药地位。  
  同时,国药管安[1999]425号文还规定,厂家执行非处方药的说明书标准的时间是2001年10月1日,在这个时间之前生产的药品可以按照原有说明书继续销售使用。
  患者老尹被查出“慢性间质性肾炎”是在2001年5月,那么他服用的龙胆泻肝丸显然生产于2001年10月1日之前。显然,他所提出的产品说明缺陷问题,其责任也不能归之于生产企业同仁堂。
  在答辩状中,同仁堂方面曾提出,对依法生产的合格药品新发现的不良反应,应当由国家通过立法建立相应的制度对患者予以赔偿,而不应当套用产品缺陷的规定,追究生产企业的赔偿责任。
  就此产生了另一个关于时间的问题。据记者了解,龙胆泻肝丸产品的有效期为4年左右,2001年10月1日前生产的缺乏必要提示的龙胆泻肝丸至今仍有可能在市场上流通,而2003年4月前生产的含关木通的龙胆泻肝丸更要到2007年才失效,那么,会不会仍有服用药物者因此受损呢?
  整个采访和调查中,当记者就相关疑问以媒体身份向国家食品药品监督管理局有关部门进行求证时,均未得到答复。

  患者无法自证病因?
  在龙胆泻肝丸长期肾毒性的权威鉴定做出以前,医生也必须凭借患者主述来确诊其马兜铃酸肾病,那么,做为生产厂家的同仁堂,总是可以用“患者本人主诉服药史并不能等于确切的服药史”来阻断龙胆泻肝丸与患者肾病之间的关联,也就始终不会输官司。
  一个事实是,所谓马兜铃酸肾病在医学界已是定论,这种肾病专指患者因服用含有马兜铃酸的药物而导致的肾损害症状。
  目前,马兜铃科药材包括关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防己、朱砂莲等都已检出马兜铃酸。
  2004年8月18日,朝阳医院肾内科主任医师彭立人为老尹开具的诊断证明书称:“患者既往服用4年的龙胆泻肝丸病史,故考虑为慢性间质性肾炎存在;尿毒症终末期,马兜铃酸肾病可能性大”,据此,老尹的代理人认为,其肾损害事实和龙胆泻肝丸有直接关系。
  而同仁堂方面向法院提出了两个举证质疑:其一,患者的间质性肾炎不能证明就是马兜铃酸肾病,因为“还有很多诱发原因可以导致间质性肾炎”;其二,患者本人的主诉服药史并不能等于确切的服药史。
  可以这样剖析上述质疑的内在逻辑:其一,患者并不能确诊自己间质性肾炎就是马兜铃酸肾病,其二,谁保证患者没有隐瞒服用其他马兜铃酸药物的历史呢?
  从另一个角度看,患者只有在医院确诊自己的肾病并无其他成因,就是马兜铃酸肾病,然后,证明自己此前只服用过龙胆泻肝丸这一种含有马兜铃酸的药物,才能向法院证实自己的肾病与龙胆泻肝丸有关。
  患者有可能完成这种举证过程吗?记者此前采访东直门医院,得到了否定的答复。
  该医院肾病中心主任王耀献介绍,东直门医院从2001年起就开始接诊怀疑服用龙胆泻肝丸致肾衰患者,到目前已有40多名患者在该医院肾病中心接受治疗。
  王耀献认为,诱发这些患者肾衰的原因80%~90%是服用龙胆泻肝丸造成的,但这个说法的依据是患者主述和临床诊断。
  据介绍,从临床上讲,马兜铃酸肾病致病原因可分三种:一是急性肾衰。由一次性大剂量服用含有马兜铃酸成分药物引起,特别是土方药至少50克以上关木通的煎煮,更容易造成该病症;二是常见的慢性肾衰。由患者长期、小剂量、间断性服用造成;三是肾小管功能障碍。这类患者由于服用该药量较小,临床表现较轻,引起肾衰的可能性不大。
  记者问,假如患者是服用龙胆泻肝丸致病,那么服药量多大,多长时间才会造成肾衰。王耀献表示这个情况目前各个医院及研究机构还在调查,毕竟个体不同,况且绝大多数的患者说不清楚他服药的确切时间及剂量,直到发病后才发现。
  由此,悖论再次出现,在龙胆泻肝丸长期肾毒性的权威鉴定做出以前,医生也必须凭借患者主述来确诊其马兜铃酸肾病,那么,作为生产厂家的同仁堂,总是可以用“患者本人主诉服药史并不能等于确切的服药史”来阻断龙胆泻肝丸与患者肾病之间的关联,也就始终不会输官司。
  就患者主诉服药史是否根本不可能被法院采信的问题,中国中医研究院中药研究所一位工作人员对记者说,现在患者提供的证据都是写在一些零散的处方上的,根本没有一个患者能够提供一个合法的完整的病例,这不是患者的错,这是由于我国到现在仍然没有建立一个完整的病例制度。
  这位不愿透露姓名的工作人员说,在一些国家,每个人从出生开始,就建立起了一份自己专有的病例,以后所有的就诊记录都将完整的记录在这份病例上。有了这种严谨、完整的病例制度,患者的身体情况、遗传病史、服药史等才能清晰、完整地被收录,并作为患者主诉的主要依据,提交法庭。但我国现在的情况是,几乎没人有一套完整的病例,患者的主诉自然也就没了可靠的证据支持。(转自2005年1月19日《新京报》核心报道)

Powered by Discuz! X3.2 Licensed

© 2001-2013 Comsenz Inc. GMT+8, 2018-6-22 05:41 , Processed in 0.734375 second(s), 30 queries .

返回顶部