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同仁堂对中国药业的贡献

2015-12-3 00:42| 发布者: 聆听你的声音| 查看: 74| 评论: 0|原作者: 张能荣

文章来源:中国中医药报 作者:张能荣

同仁堂的现代化经历

  早在供奉御药房的药商张世基任铺东、掌管同仁堂时,乾隆28年(1763年),世界已进入现代化工业社会。可是,同仁堂的现代化,却在将近200年后才开始,但在中医药界还是领先的。

  乐家第十二代传人乐达仁,曾想和德国拜耳制药厂合作,改进中药制造。据说因厂址厂名问题意见分歧,拜耳提出厂址设青岛,厂名用“拜耳”,乐达仁坚持厂址设天津,厂名用“达仁堂”,合作未成。上世纪50年代初,北京市市长彭真鼓励乐松生经理试办中药提炼厂,改进中药制造。在彭市长的多次催促下,1952年,乐松生多次找北京大学药学系郑启栋教授研究。7月份筹备,10月1日正式成立。因是创业,当时预计每月要投入1000多元。同仁堂方面,股东较多,乐松生只占1/16,意见难统一。而达仁堂的股份,乐松生占 1/4,故决定由天津达仁堂办,名称是“天津达仁堂国药总店驻京办事处国药改进研究室”。地址在北京前门外杨梅竹斜街42号,这是个旧式小院子。当时只有2位技师、1位药师和1位练习生(初中生)。

  郑启栋教授出身于台湾省嘉义市农村一个普通中医家庭,这也许是他投身中药现代化的重要原因。凡事开头难,那是在非常困难的条件下搞试验。举一例子,可窥知其余。当时想提取挥发油,没有提油器,使用好多方法,也只提取出一些芳香水。试用洗眼壶也分不出来油。后来自己烧制了玻璃管,才提出几滴油。以后才有现在用的提油器。当时的工作,就是查文献,做试验,把原有的蜜丸改片剂。经一年的努力,完成了银翘解毒片、香连片、女金片、黄连上清片四个品种。经北京市卫生局批准,利用研究设备进行小型生产。1953年9月开始生产,并第一次送出药片和消费者见面。当时每月产量只有8万片,设备只有一个小锅炉和2台手摇改电动的单冲压片机。此后,到上海订购部分设备,如16冲压片机、颗粒机、混合机、球磨机、离心机等。1954年5月,正式建立“达仁堂国药提炼厂”,厂址迁到北京德内大街原达仁堂养鹿场。这就是同仁堂进入现代化的发祥地。

  同仁堂的现代化,也就是中药现代化,谈何容易。即使在21世纪的今天,也难达到共识。从如下两方面可以看到当时同仁堂以郑启栋教授为首的思考方式。

  剂型改进。研究改进中药,只是个大方向,具体怎么做,可说“没有谱”。当时,广州丘晨波、武汉周森两位药师正在搞单味药提纯,类似于今日的“颗粒饮片”,只是液固之别。同仁堂觉得单味药起码要搞200种左右才能开始应用,应用时必须通过中医大夫,在时间、人力等各方面条件都不合适;另一方面又觉得掌握的知识有限,对中医、中药懂得少,不敢贸然草率从事提纯。故决定从复方成药的剂型改进入手,选择疗效显著、广大群众经常应用的成药改进剂型;并确定把丸剂改为片剂,在保持原有药效的前提下,缩小体积、重量,便于携带、保存和服用;在改型过程中积累经验,探索进一步提炼和发掘特效药的途径。

  开始时,选择了上述四个成方。参考资料少,方法不成熟。当初生产的香连片,浸膏多,发粘成串,像糖葫芦。以后向老中医、老药工学习中医用药方法、中药炮制方法、各味药在配方中所起的作用,另一方面广泛收集文献资料,在生产实践中不断提高。在探索过程中发现,“改进剂型”也是非常复杂的工作。同一味药,由于配伍不同或处方中的地位(君、臣、佐、使)不同,所发挥的药效就各不相同。同样的原料,因产地、采集季节、贮藏等不同,质量差别很大。最显著的像挥发油,含量可差10倍以上,以致影响产品成分含量不固定。如果不积累相当资料,就进行提纯,贻患不少。因此,首先选用的成方,是世代相传、历经考验能治病的有效良方,在此基础上逐步形成以下三原则、六种提取法。

  三原则是:1、不改原配方。完全按原方药味和用量,在提取过程中使用的溶剂和酒精全收回,不留药物内。只是为了制片,加入不影响疗效的结合剂淀粉、桃胶等。2、将生药中所有可能发挥药效的特殊成分(生物碱、配糖体、高级醇、精油等)尽量提出,只去掉无效的成分(淀粉、纤维等)。3、按生产需要,使用的设备、溶剂、操作方法都要考虑安全、原料供应、成本等各方面。

  六种提取方法:(1)温水浸渍:提取生药中水溶性成分,一般提4次。温度保持在60~70℃。(2)煮沸提取:提取生药中高温时才水溶的成分。用水煮沸提2-3次。(3)乙醇渗漉:采用不同浓度的乙醇,提取醇溶性成分。(4)乙醇回流:用乙醇回流煮沸数次,提取常温下难溶的有效成分。(5)水蒸气蒸馏:提取生药中挥发油。(6)原药细粉:对贵重药材、有效成分不稳定、易破坏或本身是有机、无机化合物可作赋形剂、溶合剂的,就直接磨粉加入。

  1958年4月,中央召开有关剂型改进的会议,批判了“液体饮片”的作法。饮片作为处方用药,其现代化问题至今难以达成共识。

  稀有原料的研究和生产。稀有原料主要是名贵动物药,如前所述,同仁堂是用量最多的,简直可以说是同仁堂的命根子。因为在同仁堂的主要名药中都含有稀有动物药,如牛黄清心丸、再造丸、活络丸、安宫牛黄丸等都含有牛黄、麝香、犀角,还有虎骨酒中的虎骨。这是同仁堂在现代化进程中遇到的最大难题。郑启栋教授的后半辈子时间,全用在了人工麝香的研究上,也未能如愿。

  同仁堂对名贵动物药的研究和生产包括:

  牛黄。1956年初,开始试制、分析天然牛黄成分。从猪胆汁中提取胆红素;牛羊胆汁中提取胆盐(结合胆汁酸盐)和胆酸;牛、羊和猪的脑、脊髓中提取胆固醇;从新鲜牛胆汁中提取特有的香味成分等。在人工牛黄配方研究中,密切结合张瑞岩先生的经验鉴别。1957年4月开始正式生产,并由张瑞岩先生任车间主任。1958年生产了层状球形人造牛黄,并出口东南亚。上世纪60年代初,改进了天然牛黄中胆红素的测定方法,改进了胆红素的提取方法,实现了猪胆汁的综合利用;在国内最先生产了高纯度猪去氧胆酸,并在治疗高胆固醇血症和中风中取得满意结果。1965年,在全面分析天然牛黄成分的基础上,按天然生黄的成分含量配制了人工牛黄。70年代,对天然牛黄及其主要成分做了抗乙型脑炎病毒的研究。在中日医学药学学术讨论会上,深得日本学者好评。同时,请北京大学药学院做了抗癌试验,证明了胆红素的抗癌效果。坚持胆红素的有效论观点,并于1994年出版了《胆红素》一书。在稀有动物药研究中,人造牛黄的研究可说是最成功的。

  麝香。麝香是名贵的动物药中用量最多的一种。同仁堂于1959年初开始研究,分析天然麝香成分,并以蓖麻籽油为起始原料,七步合成麝香酮;国庆节前试制样品400g,分别报送有关部门。1960年7月,中央召开试制麝香会议,决定由同仁堂中药提炼厂和天津药厂进行试制,指定有关机构进行毒理、药理和临床研究。上世纪70年代,郑启栋教授又以淀粉为起始原料合成麝香酮成功,并扩大中试投产,后因产品麝香酮含量太低停产。直至1986年78岁高龄,他一直潜心研究麝香酮合成,盼望人工麝香研究能获成功。

  麝香这一生理产物,其化学成分远比牛黄复杂,早在上世纪80年代,已经测定的巨环化合物就有16个,甾类化合物15个;其生理生化、代谢过程均未搞清。曾认为巨环化合物的前体,生源物质是长链脂肪醇或酸,后又被否定。麝香的抗炎成分——肽类,化学结构未见报导,分子量500以下,无抗炎活性;分子量1000左右,作用中心为精氨酸的肽,对白细胞游走抑制的活性最强,比氢化考的松大40倍。目前已知精氨酸本身就有抗炎、抗癌作用。分子量1000左右的小分子肽,人工合成应无问题,但至今未见报导。按中医治冠心病的治则,选用“芳香开窍、活血化瘀”类药物,麝香酮应是麝香的主要成分,应具有治疗冠心病心绞痛的效果,可是,京、津、沪三市以及后来的山东济南投入了多少人力,特别是同仁堂好几个科技人员跟随郑启栋教授为此化合物干了一辈子,投入千万资金,两度建车间要投产,最后一片空白。这一历史无人记载,也难以评说。麝香酮的生理活性被日本学者否定,认为既无抗炎效果,也无强心作用。他们认为麝香中强心作用的成分是MusclideA,(3a,3b的混合物),A2(4a)、B(5a)类化合物。日本学者的思考方式是:以进化论的观点寻找麝香代用品(动物睾丸),从生理活性上寻找麝香代用品(鹿茸)。我国用灵猫香、麝鼠香作麝香代用品的研究,均未成功。这一名贵动物药中成分最复杂的中药材,同仁堂自郑启栋教授起,可说是做了两代人的努力,未能如愿。

  犀角、羚羊角。这两种名贵动物药的成分,不像麝香、牛黄复杂。1974年,卫生部即宣布水牛角可以代替犀角应用;1988年又颁发了鹅喉羚羊、黄羊和山羊角可代替羚羊角使用。同仁堂的中药科学研究所在北京最早引进氨基酸分析仪,参与了上述代用品的研究。

  虎骨。上世纪70年代曾选用狗骨等代虎骨的研究;80年代同仁堂药酒厂和西北高原生物研究所合作,用青海草原鼢鼠(myospalax fontanieri)骨研制成祛风湿、活血镇痛的“塞隆风湿酒”,于1991年投产,但尚未作虎骨代用品使用。

  历史的评判
  一个没有创新能力的企业是没有希望的企业。谁都知道世间万物变是绝对的,不变是相对的。如果不站在世界前沿思维,就难辨前进方向;如果不站在前人肩上创新,就难免思想失误(引自《中国现代化报告》2003)。试想,同仁堂是中药现代化最早的,现如今是不是最好的?蜜大丸“国宝”难弃,中药针剂40年前已出现在中国大地,试问,同仁堂是否已放在心里?
  在清乾隆23年(1758年),《鹤年堂药目》序言的第一句话就是:“医不三世,不服其药”。强调的是经验,这经验来自“望、闻、问、切”的诊断技能。自上世纪60年代以来,医药分家,促进了饮片的消亡。如今,许多中药制药集团公司,根本不设中药饮片厂。原建的饮片厂如今也已撤消,如北京同仁堂饮片厂。这“炮制虽繁,必不敢省人工”,却又到何处去寻访?50年前提出的“液体饮片”未能实现,现如今兴起的“颗粒饮片”前景又将怎样?颗粒是颗粒,何需与饮片混为一谈。看中医,给成药,还谈什么对症下药?现代实验医学在不断融化传统的经验医学。这实际上与当代人们生活方式有关。

  十九世纪以前的日本,完全和中国一样,完全是中医中药(或汉方医药)。如今,在他们的政府文件中,中医中药或汉方医药的词汇再也找不到了。而他们的“中药”,在国际市场上占70%。在传统医药或称中医中药的发展中,是否有“闭关自守”之嫌?闭关自守,必然落后!

  同仁堂供奉御药房,早已过去近百年。如今是,供奉世界市场,更靠不上牛黄、麝香、犀角、羚羊,只有创新才有希望!不知旧,难言新。这“旧”是指传统。旧同仁堂的处方、工艺,“诚信”的经营之道,随着时代的变迁,早已远去,为了未来,能不作历史的评判么!(下)B17.3

  作者介绍

  张能荣,20世纪50年代国家分配到同仁堂的第一批大学生,曾在当时的“保密车间”工作。1974年-1984年,任北京同仁堂中药提炼厂负责人、技术厂长。本文是为《药物研究史选讲》(苏怀德主编)而作。

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