了解乙型肝炎的历史

了解乙型肝炎的历史--摘自肝病论坛推荐的一篇文章

乙型肝炎：一种消耗性疾病

    病毒性肝炎是最常见的传染性疾病之一，在全世界范围内每年有一千五百万人死于肝炎。在有文字记载的历史记录当中，乙肝病人均出现皮肤发黄，这使得这一疾病很容易被人们识别出来。其它一些急性肝炎的特征性临床表现有：高热、寒战、疲劳、呕吐、食欲减退及腹痛。即使有些患者患的是致命性的重型肝炎，但往往上述临床症状在几周后减轻。

    然而乙型肝炎在临床上并不只是表现为急性经过。许多慢性肝炎患者虽然没有急性肝炎的临床表现，但也可出现体重减轻、疲劳腹疼、黄疸及其它肝损害的临床表现。在这些慢性肝炎病例中，病程可持续15年以上，在这个过程当中肝组织不断受到损伤，最终病人常死于肝功能衰竭或肝癌。此外在全世界范围内还有大量的病人只是乙肝病毒携带者，即这些病人的免疫系统可以容忍这些病毒的存在而不是将它们视为异物。这些病毒携带者可在长时间内无任何临床症状，但实际他们却在不知不觉中传染给其他健康人。病毒携带者孕妇可将病毒传播给她的孩子，这些孩子也自然成为病毒的携带者，因为这些病毒已经被他们的机体视为自身的一部分。

    虽然人们知道肝炎这一疾病已经几个世纪了，但在二次世界大战前医生们还不知道它是由什么病毒引起的。但在当时这一疾病已被视为具有传染性，因为它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区，但是它是如何传播的仍然是个谜。

    20世纪40年代，一位专门从事肝疾研究的英国医生F.O MacCallum最先解开了这个谜。他最开始并不是研究肝炎，而是研究黄热病，当时这一由蚊子传播的疾病造成了非洲和南美洲大批士兵的死亡。当时他负责研究生产黄热病疫苗，后来有一个现象令他大为不解，即许多接种了黄热病疫苗的士兵在几个月后出现肝炎。在黄热病疫苗中含有人血清，F.O MacCallum想起在医学文献报道中曾看到一些肝炎病例也是在接种了含有人血清的疫苗后发生的，他还了解到一些糖尿病和老年病患者在使用了未消毒的注射器后，也出现肝炎，这些未消毒注射器的针头上带有少量的人血。由此，F.O MacCallum考虑到是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒。

    于是在二次世界大战期间及结束后短短的时间里，F.O MacCallum及他的同事们对一批志愿者进行了一系列的观察研究，研究结果证实了他的假设，同时还搞清楚了肝炎不仅可以通过血液传播，也可通过其它途径传播。MacCallum将由被少量粪便污染的食物和水经消化道传播引起的一型肝炎称为甲型肝炎，由污染血液经输血传播引起的一型肝炎称为乙型肝炎。

    从血液中寻找线索

    在接下来的十几年当中，科学家们在各自的实验室中试图寻找到引起这两型肝炎的病原微生物，然而，他们的工作没有任何结果。科学家们怀疑这些罪魁祸首可能是病毒，因为在实验中发现它们可以通过非常小的微孔，可是他们却不能将这些病毒分离培养出来以供研究。到了20世纪60年代中期，肝炎研究陷入了一个困境。之后一个当时并非在该领域从事研究工作的人使该项研究走出了困境，他就是Baruch Blumberg，一个从事内科学和生物化学的专家，他感兴趣的是一些比较基础性的问题——为什么有些人易患某种疾病。

    在20世纪50年代早期，Baruch Blumberg还是一名医学生，他在苏里南研究象皮病，该病是热带地区很常见的一种寄生性疾病。研究中发现，在他工作的小镇里，即使每一个人都生活在相同的生活环境中，仍然有些人种很容易得象皮病。他开始怀疑这种对疾病易感性的差异可能是由不同的基因决定的，然而在当时这些用于研究疾病和基因之间关系的现代分子生物学手段还没有发明。当时的科学家们正试图通过检测特殊的血液蛋白成份来寻找遗传差别，从而解释疾病的易感性与基因之间的关系，这些血液中的特殊成份，即多形核白细胞，被认为可以一代一代遗传保留下来，它们在保护身体健康、抵御疾病上起了很大的作用。

    20世纪50年代末，Baruch Blumber为了研究具有遗传变异性的血液蛋白成分，开始从世界各地收集血液样本。经过几年的努力，他终于确定了最先在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质为乙肝病毒表面抗原(HbsAg)(图中为BaruchBlumberg)

    科研人员已经在血液蛋白中发现了大量的多形核白细胞，例如决定A、B、O血型的不同血蛋白，但是，这一研究领域十分广大，且有许多问题没有解决，相信经过大量研究，定可打开疾病易感性之谜。在50年代末期，Blumberg开始在血液蛋白中寻找新的多形核白细胞。从那时起他开始收集世界各地人的血样。

    60年代初期，Blumberg在国家健康研究所(NIH)工作，在那里他与生物化学家Anthony Allison合作，共同研究寻找一种快速、简易检测血液蛋白的方法。研究者们推测，当患者体内接受了大量异体血液之后，机体当中的血液蛋白就会由于遇到了大量异体血液蛋白而刺激自身的免疫系统发生免疫反应，即产生抗体，来对付外来的异种蛋白——抗原。他们采用凝胶扩散技术，该技术利用免疫原理，利用抗原抗体的特异反应来检测血液中少量的异体蛋白。凝胶扩散技术涉及到蛋白和抗原抗体复合物在胶内扩散的过程。这项技术可以检测免疫系统对发现蛋白质中微小差别的能力和新的抗原抗体的反应凝胶扩散实验结果。首先，科研人员在玻璃片上涂上明胶，中心部滴加曾多次接受输血患者的血清样本。在这个样本周围滴加正常人未接受输血者的血清。所有的血清样本均通过凝胶缓慢进行扩散，如果正常人血清当中的某一成份与患者血清样本中的抗体发生反应，即会出现一条明显的白线，表明抗原、抗体复合物的量较大。这一结果有二种提示：1、患者血清当中已含有某些抗体，该抗体是在以前接触到抗原时形成的。2、一个人血清当中的某种成份已能足够做为抗原引起他人的免疫反应。

    白线表示抗原抗体复合物大量形成并沉积下来。(图片选自1997年“基础免疫”第八版114页)

    所有的血清样本均通过凝胶缓慢进行扩散，如果正常人血清当中的某一成份与患者血清样本中的抗体发生反应，即会出现一条明显的白线，表明抗原、抗体复合物的量较大。这一结果有二种提示：1、患者血清当中已含有某些抗体，该抗体是在以前接触到抗原时形成的。2、一个人血清当中的某种成份已能足够做为抗原引起他人的免疫反应。

    从血液样本中寻找突破

    与此同时，一个人的血液可以同其他人血液发生反应这一实事也引起了另一个人的兴趣，他就是在国家健康研究所血库工作的血液专家Harvey Alter。Alter试图找到一些病人在输血后会出现发热、寒战、皮疹的原因，他认为这些患者可能是在接受输血之后机体对异种蛋白(抗原)发生了免疫反应。当Alter听说Blumberg正在研究接受输血患者的免疫反应后，就前去拜访，二人决定开始合作。

    Blumberg和Alter使用凝胶扩散技术，用曾多次接受输血患者(如血友病、白血病患者)的血液样本与Blumberg从世界各地收集来的血液样本进行反应。1963年，经过几个月的实验，研究者们发现，一位住在纽约的血友病患者的血清可与一位居住在世界另一个角落里的澳大利亚土著人的血清发生反应。这一发现本身很平常，在实验中，这位患者的血清可与其他很多人的血清发生反应，从这一点上可以看出，这位患者在接受输血过程中已经接触到了很多常见的抗原。当然到目前为止还不能得出明确的结论，是哪种或哪些种抗原引起的反应。在利用澳大利亚土著人血清所做的特殊实验中发现，只有1/24的血友病患者血清可与之反应。这一结果很令人兴奋，因为它提示人们是某一种罕见的抗原引起的反应。到底什么是抗原？既然这种抗原很罕见，它就不会是人血液基因变异造成的，相反，这种抗原很有可能是通过传染源得到的。

    一直被这一问题困扰着的Blumberg和Alter虽然还没有直接研究乙型肝炎，但是他们正在朝这个方向努力。他们将有问题的血友病患者的血清与成千上万个血清样本进行反应，发现在1000个正常的非血友病患者的美国献血者的血清当中，只有一个与血友病患者血清发生反应。而每10个白血病患者的血清中就有一个与血友病患者血清发生反应。在他们的实验中还发现澳大利亚土著人血清中的抗原可与多数白血病患者血清发生反应，更重要的是，这种抗原很少出现在正常人的血清中，但是却常出现在血友病和白血病患者的血液中。研究者们将这一神秘的蛋白命名为澳大利亚抗原(Aa)，以表示它是在澳大利亚土著人当中发现的。他们设想在澳大利亚土著人的血液中有一种不知名的抗原，它正在与血友病和白血病患者血清中的抗体发生着反应。

    惊奇的发现

    Blumberg认为他可以检测到一种具有遗传性的血液蛋白多形核白细胞，这种白细胞可影响人类对白血病的易感性，但同时他也认为还有其它的一些因素(包括感染因素，如病毒)可以说明Aa与白血病之间的关系。为了能够说明Aa与白血病之间的关系，他开始在患有唐氏综合症孩子的血液中检测是否含有的Aa，因为这些孩子很容易患白血病。令人惊讶的是几乎1/3唐氏综合症的孩子血液中有Aa。之后Blumberg开始检测不同年龄和居住在不同地区的唐氏综合症患者的血样，他发现新生儿Aa检测是阴性，而居住在人群较密集环境中的孩子，其检测结果常为阳性，这一结果提示Aa与传染有关。

    正象Blumberg所预测的血液蛋白多形核白细胞的作用一样，被检测为Aa阴性的孩子，在<div class="par_zx_btn">更多乙肝问题，请点击→

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