宫颈上皮内瘤变的处理指南

　　CIN的发病呈年轻化的发展趋势，其早期和正确的诊断对子宫颈癌的防治有重要意义。
  

　　 有的妇女在做妇科普查或做子宫颈活检时，病理报告上出现“子宫颈上皮内瘤变（CIN）”的字样，由此可以判定她患了恶性肿瘤吗？
　　
　　子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）是一组子宫颈癌癌前病变的统称。根据细胞异常的程度将CIN分为三级：CIN1指子宫颈上皮轻度非典型增生；CIN2指子宫颈上皮中度非典型增生；CIN3指子宫颈上皮重度非典型增生和/或原位癌。CIN已逐渐取代了轻、中、重度子宫颈上皮非典型增生及子宫颈原位癌的名称。CIN更能表明从子宫颈上皮非典型增生发展到浸润癌的连续过程。
　　
CIN定义及病理诊断标准
　　 一、CIN定义
　　 CIN包括子宫颈上皮非典型增生及原位癌。子宫颈上皮非典型增生系指子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异型细胞所替代，细胞既有异型性又保持分化能力，这种非典型增生上皮大多发生于子宫颈外口附近的移行带，也可发生在子宫颈管内膜。子宫颈原位癌系指子宫颈上皮非典型增生累及鳞状上皮全层，但未突破基底膜，未侵入间质。它与子宫颈上皮非典型增生属于同一上皮变化谱，有连续关系，只是程度不同，均属宫颈癌的癌前病变。
　　 二、CIN的病理特征
　　 子宫颈上皮非典型增生及原位癌的病理特征为细胞核大、深染、大小形态不一、染色质分布不均匀等核异质改变，按细胞改变程度及异型细胞范围可分为：

　　 1、CIN1(轻度非典型增生) 细胞异型性轻，排列不整齐，但仍保持极性，异常增殖细胞限于上皮层下1/3。
　　 2、CIN2（中度非典型增生） 细胞异型性明显，排列较紊乱，异常增殖细胞占据上皮层下2/3。
　　 3、CIN3（重度非典型增生及原位癌） 重度非典型增生的上皮细胞异型性显著，失去极性，异常增殖细胞扩展至上皮的2/3或几乎全层，难以与原位癌区别。原位癌的上皮异型性细胞累及全层，极性消失，核异型性显著，核分裂相多见。与重度非典型增生的区别在于重度非典型增生上皮表面仍有一定程度的分化，细胞异型性比原位癌略轻。原位癌上皮基底膜完整，无间质浸润，以区别于早期浸润癌。
CIN与人乳头状瘤病毒（HPV）
　　HPV是一组DNA病毒，基因组含8000bp。完整的病毒体由DNA核心和周围的包被蛋白组成，分子量为992×103Da。HPV普通存在于生物界。在人类主要感染上皮细胞，HPV感染引起局部上皮增生，增厚或呈乳头状，在宫颈则引起宫颈上皮不典型增生及宫颈癌。
　　目前，已分离出100余种HPV亚型。依其致癌性可分为3类：①低危型：如HPV6、11型，可引起外阴湿疣和宫颈上皮内瘤变（CIN1）；②中危型：如HPV31、33型，可引起CIN1~3；③高危型：如HPV16、18、45、56等型，可引起CIN2~3和宫颈浸润癌。在宫颈浸润癌中HPV16型及18型阳性率最高；CIN次之。而HPV6、11型则多见于CIN1中。
　　HPV基因组含3个区：①上游调节区（upstream regulate region, URR）；②早期区（early region, ER）及晚期区（late region，LR）。ER、LR均含有开读框架（open reading frame, ORF）。ER含有7个ORF，其中E6、E7最为重要，为编码活性较强的肿瘤蛋白，可促进正常上皮细胞转化为肿瘤细胞。
　　CIN病变发生发展的危险因素中，HPV感染最为重要。CIN组织中HPV DNA的阳性检出率可达88%，而正常宫颈组织中仅4%。CIN1组织中多为低危型HPV（HPV6、11等）感染，而CIN2及CIN3组织中多为高危型HPV（HPV6、18、31等）感染。随着CIN级别的增高，高危型PHV感染率也增高。表明高危型HPV感染与CIN病变进展的关系密切，高危型HPV感染既是CIN和重要原因，又是病变发展的高危因素。HPV感染引起CIN的发生与发展的机理，首先HPV经宫颈上皮感染基底层细胞，初次HPV感染可能自然消退，消退与否取决于HPV的侵袭力和患者的免疫状态。当患者免疫功能减退或HPV侵袭力较强时，HPV感染可能扩散并引起上皮细胞的不典型增生，此过程中可能是HPV DNA整合到宿主DNA中，引起E6、E7高表达，干扰细胞周期调控，并使抑癌基因p53、Rb等失活，从而诱发正常鳞状上皮细胞转化为上皮的不典型增生及病变进一步发展。
CIN的自然转归
　　CIN的自然转归分为消退或逆转、持续不变及进展为更高一级病变乃至浸润癌。由于病理程度的确认及观察时间不等，不同作者的报告差异较大，CIN1的逆转率一般较高，有报告可达60%，而CIN2及3的逆转率报告则不一，总的说来随着CIN级别的提高，病变逆转逐渐下降而进展率则逐渐升高。如上所述，HPV感染的类型是影响CIN转归的重要因素之一。低危型HPV感染相关的病变以CIN1为主，大多可能逆转，而高危型HPV感染相关的CIN往往发生病变进展。Bos等随访1595例CIN患者16年，发现总的逆转率为39%，病变稳定率为38%，进展率为24%。对于原位癌，有人认为原位癌系浸润前癌，一般均进展为浸润癌，仅少数自然消退或活检后消退。而1973年Burghardt综合报道，未经治疗的444例原位癌，观察6个月~12年，有13.4%~70.9%的病变进展为浸润癌，1%~25.4%病变消退。总之，CIN是存在自然转归，其中值得注意的是CIN虽是一连续发展的病变，但亦存在逆转的可能性，不论是子宫颈非典型增生，或是原位癌增有逆转可能，只是原位癌逆转可能甚少。
临床表现
　　近年来子宫颈癌发病有年轻化趋势，癌前病变年龄亦相应向年轻推移。近年文献报道生殖道HPV感染、子宫颈上皮非典型增生、原位癌和浸润癌的高峰年龄分别为25~29岁、30~44岁、40~44岁和45~54岁，各组之间相差5~10年。小于35岁妇女CIN的发生率明显增加。患病年轻化的趋势已引起人们的高度重视。
　　大多数CIN患者无明显症状。有些患者可出现白带增多、接触性出血及不规则出血等。检查常可发现子宫颈糜烂、子宫颈息肉或可疑癌等表现。
诊断
　　对CIN的诊断应该十分严谨，对CIN分级诊断，既不能诊断不足亦不能诊断过度。因此，在临床表现的基础上，应遵循细胞学、阴道镜及组织学的步骤来进行，就是被称为三阶梯式诊断程序，以免减少误诊。
　　一、细胞学检查
　　鉴于子宫颈阴道细胞学检查的巴氏分级已不能适应现代细胞学诊断的要求，1988年及1992年由美国国立癌症研究所（National cancer institute, NCI）在美国马里兰州Bethesda城召开工作会议，讨论制定了细胞学的TBS（The Bethesda system）诊断系统，这种细胞学TBS诊断系统对异常上皮提出两个术语，即低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL）和高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial sesion, HSIL）。LSIL相当于CIN1及HPV感染，HSIL相当于CIN2和CIN3。这种诊断名称的优点在于用病变（lesion）代替肿瘤（neoplasia），从而更能正确反应这些病变的本质。
　　TBS诊断系统能的较全面地提供医生有关信息：包括①与念珠菌、滴虫以及病毒等感染相关的形态学特征；②与损伤、修复、激素变化相关的反应性细胞变化特征；③与鳞状上皮异常相关的描述性诊断，包括不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells, ASC），即未明确意义的不典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS）、LSIL、HSIL及鳞状细胞癌（SCC）；④与腺上皮异常相关的描述诊断，包括不典型腺上皮细胞（atypical glandular cells, AGC），典型腺上皮细胞、不除外重度腺上皮非典型增生或原位腺癌（adenocarcinoma in situ, AIS）及腺癌（adenocarcinoma, ACA）。
细胞学检查另一重要改进，就是制片技术，以往采用涂片方法，为配合TBS诊断系统，目前大多采用新柏氏液基细胞学制片技术以保证诊断的准确性。
　　二、阴道镜检查
　　阴道镜检查技术是用3%醋酸局部涂擦宫颈等检查部位，在阴道镜的指引下对宫颈可疑部位取材作病理检查，提高诊断的准确性。
阴道镜检查一般能区分：正常、异常转化区、异常转化区中LSIL及HSIL以及明显的癌的图像等，醋酸白上皮、镶嵌与点状血管是异常转化区中常见的图像，HPV亚临床感染（SPI）也可以在阴道镜下检测出。

　　三、CIN的组织学诊断
　　CIN的诊断需组织学确诊。然而，组织学诊断存在主观性与不确定性，应该认真对待。
CIN的治疗
　　美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）于2001年制定了有关组织学诊断CIN的治疗指南，但过2年的临床实践，于2003年7月公开发表，对临床处理CIN提供治疗依据。
　　1、CIN1的处理
　　鉴于CIN1的组织学诊断的不确定性，同时未经治疗的CIN1具有较高的自然消退率和较低的病变进展率，因此对CIN1的推荐处理方法如下：
　　1.1 阴道镜检查结果满意的患者，可选择临床随访。方法：第6月及12月时重复细胞学检查，或第12月时采用检查高危型HPV DNA。
　　随访中如重复细胞学检查结果仍提示为ASC或更严重病变，或HPV DNA阳性，而应行阴道镜检查并采用相应的治疗。
　　如两次细胞学检查均为阴性，或12月时HPV DNA亦为阴性，即可转为可转每年细胞学检查1次，进行随访。
　　对需要治疗者一般可采用病变表面破坏术（包括宫颈冷冻、冷凝、微波及激光等），也可采用宫颈病变切除术[宫颈病变切除术，包括冷刀锥切及LEEP（子宫颈电热圈环切术，Loop electrosurgical excision procedure, LEEP）]。（注：发现病变只观察而不治疗，并不可取，应先治疗，治疗后观察，才符合原则）。
　　1.2 阴道镜相不满意的患者：最好采用宫颈病变切除术，而不采有病变表面破坏术，全子宫切除术不是首选的治疗方法。
　　1.3 对治疗后复发或CIN持续存在的患者，病变常位于子宫颈管内，阴道位检查不易发现，最好采用宫颈病变切除术，而不采用表面破坏术。
　　1.4 对于孕妇、免疫力低下与未成年患者可采用随访，孕妇可随访至产后，产后再重新评估并采用适当的治疗方法。
　　2、CIN2及CIN3的处理：以下是推荐采用的治疗方法。
　　2.1 阴道镜检查满意的患者，在除开浸润癌以后可采用宫颈病变切除术或病变表面破坏术。为保证治疗效果，无论选择哪一种方法，均应在手术时不但需去除病灶，而且要去除整个移行带，两种方法效果及预后相近，但切除术可获得病变标本行病理检查，从而减少微小浸润癌及隐匿性浸润癌的危险。因此，一些专家推荐对CIN2~3病变应采用宫颈病变切除术。此外，不采用子宫全切除术作为CIN2~3的首选治疗方法。
　　2.2 阴道镜检查不满意的患者，推荐采用宫颈病变切除术，切除标本送病理检查。
　　2.3 CIN2、3在妊娠期的患者，发展为浸润癌的危险性较小，产褥期病变自然消退比例相对较高。因此，在妊娠期CIN2、3处理的主要目的是明确有无浸润癌的存在。患者在妊娠期接受冷刀锥切术或LEEP治疗，可导致出血及早产。因此，在妊娠期采用冷刀锥切或LEEP等治疗仅限于怀疑存在浸润癌可能的患者。
　　2.4 随访 对CIN2、3患者治疗后应进行有序的随访，一般采用细胞学及阴道镜检查相结合的方法进行随访，间隔时间为4~6月。细胞学连续3次阴性，以后每年检查1次，如随访中发现CIN病变持续存在或病变复发，以及宫颈病变切除术（包括冷刀锥切或LEEP治疗）其切缘阳性者，可以采用再次宫颈病变切除术或子宫全切除术。

楼主呀，，，您太有才了。。。