[原创]时间生物学：系统生物学思想方法的精髓与建模的关键

[watermark]时间生物学：系统生物学思想方法的精髓与建模的关键
赵宏杰 （吉林市中医院132011）

摘 要： 时间生物学和系统生物学是生物学中蓬勃发展的新兴学科，分子生物学的发展，为时间生物学的理论和观点，找到了越来越多的物质基础。时间是系统生物学研究方法中的关键要素，时空整体论和时空还原论是研究系统尤其复杂系统的必须方法。生物节律的复杂性及其划分，是时空整体论和时空还原论的在生物学研究的具体应用。“系统代谢组学” 与“整体系统生物学”为此提供了初步的证明，以内环境为对象并借用中医学的信息模型，会非常充分的实现整体系统生物学与时间生物学的整合。

主题词:  时间生物学  系统生物学 中医 中医药信息学  整体系统生物学 内环境学 时空整体论时空还原论
时间医学的学科基础是时间生物学，医学系统生物学的学科基础是系统生物学，时间生物学与系统生物学之间的关系，大致上适用于时间医学与医学系统生物学之间的关系，本文的论述就是以此为基础的，所以文中也有生物与人互相指代的情况。
1．系统生物学研究方法中的时间要素
医学系统生物学研究主要采用系统生物学的研究方法，它主张整合数据、建立数学模型并预测生物行为。
根据系统论的观点，构成系统的关键不是其组成的物质，而是组成部分的相互作用或部分之间的关系。这些相互作用或者关系，也必须通过系统的活动来表现，这个活动度量就是空间和时间。
董向辉、戴汝为：时间维上世界的同源性是空间维整体规律普遍性的基础(例如，生物进化的同源性保证了绝大部分生物的遗传密码是一致的)，而空间维上每一局部既遵循整体规律，又作为对整体规律的补充。所以从系统论来看空间和时间是系统的组成，缺一不可。[1]
分子生物学的发展，为时间生物学的理论和观点，找到了越来越多分子生物学层次的物质基础。
系统生物学用整体观取代以前那些以还原论观点和方法的生物学研究，的一个进步。但是，这里面有一个误解。我们习惯中谈到的还原论，即传统还原论，基本上是空间结构的还原论，而不是整体论的还原论：时空还原论；而我们习惯中谈到的整体论，传统整体论，基本上是空间结构的整体论，而不是完整的整体论：时空整体论。
时空还原论这种方法的意义在于把时空整体论落到了实处。时空整体论和时空还原论还认为，一个整体之时间结构的确定性的破缺在于其空间结构，而其空间结构的确定性的破缺在于其时间结构，整体的时间结构与空间结构互为确定性的破缺，并因此结合为一个整体。这同样是构成论与生成论的整体统一。而确定性破缺的基础就是时空整体的复杂性。
    系统的复杂性因此可以划分为，时间（即功能）结构的复杂性，空间结构的复杂性和时空整体的复杂性。单独从时间复杂性或者空间复杂性着手，都不能解决复杂性问题，只有结合时间复杂性和空间复杂性才能解决。
    这种系统的划分方法是以时间结构为主导并结合空间结构进行划分的，是时空整体观基础上的时空还原论，它区别于系统科学传统的以空间结构为主对系统或者整体划分为下一层次组分（子系统）的方法。
2．生物节律是系统生物学观念的重要体现
系统是开放的，它与环境有密切的联系，能与环境相互作用，并能不断地向更好适应环境的方向发展变化。
我们现在主要研究地球上的生物，他们生活的环境有地球、月球和太阳，而日、月、年、超年节律这些生物节律是生物和人体最重要的生命节律，正好是地球月球和太阳活动规律和节律在生物和人体生命活动中的反映。所以，时间生物学的研究就是从时间角度对生物和人体的系统进行分析和还原的研究。
生物节律是一个复杂系统，一个生物体包括了基因、蛋白质、细胞、器官、系统和个体多个层次，每一个层次和组分都有自己的生物节律，象人体这样的生物个体所拥有的生物信息是海量的，其生物节律也是海量的，底层的海量生物节律逐次组合成上一级数量比较少的生物节律，也可以说个体或者器官层次的生物节律是最终由海量的分子生物学层次的生物节律构成的，这样的节律也是多个层次数量繁多的节律累积叠加而成。因此，我们看到特征显著的节律往往是近日近月近年节律，而不是日、月、年节律，生物节律的复杂性决定了这不可能线性精确。
从这里可以看出，生物节律是从时间结构为主对生物和个体这些系统的分析还原，结合空间结构的划分，更多的体现了时空整体论和时空还原论的精神。是从功能和动态来研究复杂系统的体现。生物学时间 biological time一般生物龄（年龄）用物理学时间即历时间来表示，但是随着个体不同，就个体来说就是同龄也有生理学性质等差异，因而试图以某些生物学性质为指标来表示龄。临床医学把儿科学、老年医学从常规医学里面划分出来，与生物学时间的提出是这一思想方法在不同层面上的体现。
当然，底层的海量生物节律逐次组合成上一级数量比较少的生物节律，同样是个涌现性问题，如上所述，这需要从空间结构来发现和解决。
对于人体来说，这个空间结构就是内环境。
3．时间生物学的系统生物学研究需要以血液组织液为对象
从基因组、蛋白组、代谢组、表型的综合整体研究已成为系统生物学研究的趋势。而这一思路的特征恰恰是整体性。代谢组的研究对象则包括了各种类型的化合物，既有与四类生物大分子--核酸、蛋白质、多糖和脂相关的生物小分子，如碱基、氨基酸和单糖；也包括了其他类型的有机分子，如维生素和乙酰胆碱；此外，还包括了许多种类的无机分子，如一氧化氮等。代谢组是基因组和蛋白质组活动的终端产物，是个体基因型相应的表现型。从这个意义上说，对代谢组研究可以作为基因组研究或蛋白质组研究的“读出”(readout)。也就是说，如果要想深入了解在特定条件下，基因表达的变化或蛋白质组的变化对生物系统的影响，可以从研究代谢组的变化入手。
Nicholson称之为“系统代谢组学” (Metabonomics)，系统生物学也因此进入了“整体系统生物学”(Global Systems Biology)阶段。
他通过测定人体分泌的各种体液内代谢物的组成变化来认识和反映人体代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律，对于揭示复杂性疾病的机理和药物的代谢模式具有独特的优势，也与中医学的整体观和系统观非常吻合。
生理学认为，内环境（血液组织液）是机体内部各结构之间以及机体内外物质、能量、信息交换的关键场所。所以，内环境可以更充分的反映人体的信息，整体系统生物学研究需要以血液组织液为目标。Nicholson教授提出的proteo-metabonomics概念，即将蛋白质组学与代谢组学相结合，这个方法比代谢组更接近笔者的观点。对代谢组学数据和表型研究数据的进一步整合，将会形成一个完整的环路，并为高级知识库--全系统生物学（whole-systems　biology）的发展奠定基础，也非常接近笔者的观点。
    还有，从经济上和研究的方便上看，蛋白质组学研究相当复杂，费用昂贵。代谢组学研究的是各种物质的代谢终端，测定对象是小分子化合物，故相对方便、可行。血液组织液研究会更加方便、可行。[2]-[5
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4．信息中医学即中医药信息学所体现的时间生物学方法
Nicholson等通过分析生物体液和组织来对完整的生物体（而不是单个细胞）中随时间改变的代谢物进行检测、确定、定量和分类；然后将这些代谢轨迹与病生理过程中的生物学事件关联起，以系统整合与信息建模。
系统生物学的核心是建模，整体系统生物学阶段的核心同样是建模。建模之前需要确定研究对象，由于生物体的复杂性,通常将研究对象分为三种网络:代谢网络,蛋白质作用网络和调控网络。[3]整体系统生物学利用内环境（血液组织液）就可以整合这些网络。
整体系统生物学建模应该体现系统生物学研究方法的自上而下策略，所以建模也要自上而下，以利用现有的知识建立一个最适合生物体的模型，尼科尔森教授一贯强调代谢组学与中医学的整体观和系统观非常吻合，所以整体系统生物学借用中医学的模型有一定的可行性，笔者的信息中医学即中医药信息学研究也证明这不仅可行而且非常有效，在此不赘述。[6]-[9]
生命是远离平衡态的开放系统，为了维持其有序性，生命系统必须不断地与外部环境交换能量。因此整体系统生物学的数学模型中时间是绝对不可缺少的因素，众多国内外对各种生命现象的时间序列变化的研究反应和验证这一观点。代谢组通过检测不同时间患者的尿液或血液，对这些代谢产物进行分析，也反应和验证这一观点。
在生物信息学时代，指纹图谱是一种极为常用的方法工具。代谢指纹分析(metabolic fingerprinting analysis) :  不分离鉴定具体单一组分, 而是对样品进行快速分类(如表型的快速鉴定) 。它同样适用于血液组织液的生物信息学研究。这与我们对血液指纹图谱的看法一致。[10][11]
信息与系统已经成为生物学、医学研究的趋势，通过建立数学模型来整合这海量生命信息已是必须。[12] 而整体系统生物学自上而下的建模能够而且只能够建立信息模型。中医学的模型恰恰就是信息模型，基于时空整体论和时空还原论思想和方法建立的信息模型，充分体现了对时间因素的重视。中医学数千年医疗实践的历史和几十年来的中医现代实验研究，均证明了这些模型的有效性。
5．呼吁科学研究的合作   
因为笔者现在在基层的医院工作，没有条件申报基础理论和实验研究的课题，所以寻求科学研究合作，以早日实现对假说的验证。望大家支持。我们这样的开创性研究，在《science》、《nature》上发文章应该问题不大。
6．结语
时间生物学作为系统生物学思想方法的精髓与新发展的突破口，正好体现了整体系统生物学的整体系统精神，在信息中医学的研究中，还可以看到更广泛和深入的系统与整合精神，也充分反应了学科交叉这一当代科学发展趋势。

参考文献：
[1]董向辉、戴汝为.从系统科学和系统复杂性的角度看中医理论[J]系统仿真学报，2002（11）：1458-1463
[2]代谢组学http://www.ncba.cn/nmr/dxzx.asp
[3]吴昕、罗静初、李伍举。基因调控元件的计算机识别和基因调控网络构建
[4]尹恒、李曙光、白雪芳、杜昱光。植物代谢组学的研究方法及其应用。植物学通报。2005, 22 (5): 532~540
[5]代谢组学与中医药研究受关注。中国中医药报。200509
[6]赵宏杰、张笑波.中医学与信息科学跨越式大联合.中国医药报，2005-04-07：B05
[7]赵宏杰、张笑波.中医取象比类方法现代化：中医现代化的解决之道.科学时报，2005-11-01：
[8]赵宏杰、张笑波.应用指纹图谱“以时测象”研究藏象实质.科学时报，2005-12-02：
[9]赵宏杰、张笑波.中医学与信息科学学科交叉的几个关键问题. [J]医学信息，2005（9）：1085-1089
[10] 许国旺、杨军。代谢组学及其研究进展。色谱2003;21,4:316～320
[11]笔者的博客：中医药、信息学与复杂性http://blog.bioon.com/user2/11424/index.shtml
[12]李梢、王永炎.医学研究中系统论与还原论的关联关系.[J]北京中医药大学学报。2005，9：1-5
注1．由于成文仓促，本人善于提出新观点和新方法，而不擅长周密严谨的理论论述，所以，欢迎有能力的学者能够充分利用，点石成金。
注2．由于成文仓促，文中直接引用了很多学者的文字，未能够完全注明，望原谅。待以后完善。
作者简介：赵宏杰（1971年6月），男，吉林省吉林市人，主治中医师。主要研究方向：中医理论及临床研究。联系电话：013944630676. E-mail:hyltzhhj@126.com，jlzhhj@yahoo.com.cn

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