寻找乙肝病毒宫内感染的真相

由于乙型肝炎病毒存在的传播方式，给乙型肝炎的预防工作造成了困难。本文综述了近年来乙型肝类病毒宫内感染机制的研究以及控制宫内感染的初步研究。阐明宫内感染的机制，并采取针对性的预防措施，对于控制乙型肝炎病毒的传播具有非常重要的意义。
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个世界性的公共卫生问题。据估计，全世界HBsAg携带者约有2.15亿人，其中亚洲及西太平洋地区分布为1.68亿，我国约有1.2亿人，占人口的10%左右。在乙肝高发地区，母婴传播是HBV感染的主要途径之一，也是人群中大量乙型肝炎慢性携带者形成的重要原因。
现认为HBV母婴传播的方式有三种：①产前宫内感染;②分娩时传播;③产后水平传播。对于后两种传播方式运用乙肝疫苗和HBIG已基本可以阻断[1,2]，但对子宫内传播目前的预防措施难以奏效。虽然早已有研究证实宫内感染的存在，但关于HBV宫内感染内感染机制的研究，国内外报告很少，而且观点尚不一致。因此，阐明宫内感染发生的机制，进而采取有效的阻断措施，对于乙型肝炎的控制和预防有十分重要的意义。
1.　HBV宫内传播的影响因素及其机制
1.1　病毒因素与HBV宫内感染
由于造成宫内感染的HBV直接来源于母体，对于发生宫内感染的婴儿来说，母亲是其传染源。因此，反映体传播性强弱的指标，如HBsAg状态、HBsAg滴度、HBVDNA含量等是研究的热点问题。
关于HBV宫内感染相关因素的研究表明，新生儿的HBV感染线和母亲血清中HBsAg阳性明显增加。一方面，HBsAg的存在代表HBV复制活跃，其血液的感染力也很强，因而胎儿更容易受到感染。从而认为HBsAg阳性作为新生儿感染的高危因素可能与HBsAg阳性血液中HBV含量高传染性强有关;另一方面，HBsAg有可能直接参与HBV的宫内传播。HBsAg以游离状态和结合状态(IgG)受体经胎盘进入胎儿血循环。尚未成熟的胎儿免疫系统对HBsAg产生耐受。T细胞对HBsAg的免疫耐受可能使细胞毒性T细胞的功能受损，而后者对于清除被HBV感染的肝细胞是必需的。由于体液免疫需Th细胞的协助，进而体液免疫也受到了影响。因此，HBsAg进入的胎儿血循环，有可能干扰机体免疫细胞对病毒的识别和杀伤，甚至影响特异性抗体的产生，而不能清除来自母体的HBV，从而造成胎儿的慢性携带状态。
HBsAg是反映传染性强弱的间接指标，HBVDNA才是反映传染性强弱的直接指标。母血中HBVDNA的含量是否也与新生儿感染有关，Burk等人[3]在一项流行病学调查中对这一问题进行了研究，发现随HBsAg阳性母亲血清中HBVDNA含量的升高，婴儿被感染的危险性也逐渐增高。在HBsAg阴性母亲中，血清HBVDNA含量高的母亲所生婴儿被感染的危险度高于血清HBVDNA含量低的母亲所生婴儿(OR=19.2)，因而研究者认为围产暴露于高水平的母血HBVDNA是导致婴儿感染的最主要的因素。邓新清以HBsAg、HBsAg阳性孕妇为研究对象，对接种疫苗178例新生儿检测HBsAg与抗-HBs，并检测其母血HBVDNA含量，发现随孕妇血清HBVDNA含量的升高，其新生儿成为持续携带者的危险性增大，导致免疫失败的机会增多。
唐时幸等的一项研究，在11例HBsAg阳性孕妇中8例HBVDNA阳性孕妇中8例HBVDNA阳性(72.7%),10例抗-HBe阳性孕妇仅1例HBVDNA阳性(10.0%)，并且血清学检测和分子杂交检测的结果表明HBsAg和/或HBVDNA阳性孕妇引产胎儿的例宫内感染率显著高于抗-HBe阳性组。进而又从2例宫内感染认为HBV可通过胎盘屏障感染胎儿，或者先感染胎盘组织并在其中复制，再感染胎儿。
上述研究表明，母血中HBVDNA含量高，传染性强是造成新生儿感染的高危因素。
1.2　胎盘渗漏学说
早在1987年，Ohto和Lin检测了32例HBsAg阳性孕妇所产生婴儿的脐血及生后1个月随访时测婴儿静脉血中的HBsAg。结果发现在5例发生宫内感染的27名婴儿的母亲中，仅有2例有先兆早产症状。因而研究者认为在先兆流产或先兆早产时，由于子宫肌肉的强烈收缩 可导致胎盘组织的轻微撕裂，母血渗入胎儿血，因HBsAg阳性母亲的血中，HBV浓度较高，从而少量的母血混入即可造成胎儿的宫内感染。研究者进一步指出，如果没有发生胎盘渗漏，母血不能通过胎盘进入胎儿血循环，即使母血中存在高滴度的HBsAg和HBsAg宫内感染也不会发生。门可等的一项病倒对照研究中，8例发生宫内感染的婴儿中，有3例婴儿的母亲在孕期有先兆早产史，而224例未发生宫内感染的婴儿中，只有6例婴儿的母亲有先兆早产史，其OR值21.8，提示先兆早产是宫内感染的危险因素，结果支持Ohto和Lin的观点。
1.3　胎盘感染学说
胎儿在宫内发生感染，必然涉及HBV或HBV感染的细胞通过胎盘，因此，胎盘在宫内感染中的作用是一个非常重要的问题。闫永平等对HBsAg阳性孕妇不同孕期胎盘的HBsAg、HBcAg存在和分布状况进行了研究。在18例HBsAg阳性孕妇早期HBsAg和HBsAg检测均未发现阳性染色。在6例孕中期胎盘中，有1例HBsAg和HBsAg均阳性。而在62例足月分娩的胎盘中，有21例检出了HBsAg，研究者认为HBV经胎盘侵入胎儿的主要途径是经血和/或细胞传递的方式而实现的。即母血HBV首先经绒毛间隙和/或感染蜕膜细胞，然后感染相邻绒毛，包括滋养层细胞和绒毛间质细胞，并进一步侵袭绒毛胎儿毛细血管内皮细胞，最终感染胎儿。在此基础上，研究者又用病例对照方法分析了乙肝病毒宫内传播的危险因素，由胎盘屏障的滋养层细胞(TC)，绒毛间质细胞(VSC)和绒毛毛细血管内皮细胞(VCEC)的感染而致的宫内传播的相对危险度比值比(OR)分别为9.113、11.68和43.50，OR值从胎盘的母面至胎儿面有逐渐上升的趋势，表明胎盘屏障中TC、VSC、VECE的感染是另一宫内传播的危险因素。
1.4　PBMC感染学说
乙型肝炎病毒虽主要侵犯肝脏，现已在许多肝外组织器官中检出HBVDNA，近年来，已有研究证实HBV可以感染PBMC，在PBMC中已检测出多种形式的HBVDNA及其抗原成分[4]。因为在正常或病理妊娠过程中，少量母血PBMC可以通过胎盘屏障，所以HBV感染的母血PBMC可能是造成胎儿宫内感染的另一重要因素。
Badur[5]对14例生于HBsAg阳性母亲对乙肝疫苗无反应的婴儿进行了回顾性调查，其中4例出生时血清中HBsAg即为阳性，用PCR方法，检出8例新生儿血清中HBVDNA阳性，全部14例新生儿PBMC中均检出HBVDNA。同时，对这14例婴儿母亲的PBMC和血清中HBVDNA检测，其中12名母亲的PBMC为阳性，8名母亲的PBMC和血清均为阳性，研究者认为新生儿PBMC中HBVDNA阳性表明在宫内受到感染。Badur的研究结果表明，母亲PBMC中HBVDNA阳性可能与新生儿PBMC中HBVDNA阳性存在一定的关系，但新生儿HBVDNA阳性的PBMC是否来源于母亲，尚待进一步证实。
针对这一问题，门可等[1]对52例HBsAg、HBsAg阳性孕妇的PBMC进行HBVDNA的PCR检测，同时检测其所生婴儿血清中的HBsAg。52例孕妇PBMCHBVDA的阳性率为46.2%，与孕妇HBsAg滴度呈正相关，但与新生儿的HBV感染无显著相关。因而研究者认为被HBV感染的PBMC，通过胎盘途径感染胎儿的可能性不大。
2.　阻断HBV宫内感染的措施
宫内已感染HBV是新生儿接种乙肝疫苗免疫指失败的主要原因，为了减少新生儿产前在宫内受HBV感染，提高乙肝疫苗接种后的效果，近年来，有学者进行了阻断肝炎病毒宫内传播的初步研究。
朱启榕[5]选择HBV无症状携带者204例，随机分为二组，实验组临产前3个月每月注射1次HBIG，每次200IU，不注射者作对照。在孕妇分娩后新生儿出生时分别抽血作血清学检测。结果显示，HBIG组和对照组所生新生儿宫内感染率分别为5.7%和14.7%(x2=4.58，P<0.05)。提示产前多次肌注HBIG可减少新生儿宫内感染。
针对宫内感染造成的免疫耐受的状态，有学者进行了非常有意义的研究，闻玉梅等[6]报道，用1日龄雏鸭成功地建立了鸭乙型肝炎病毒(DHBV)免疫耐受模型，并用固相抗原抗体复合物在一定程度上消除了这种免疫耐受。吕晴等应用含 HBV辅助性T淋巴细胞抗原表位的合成肽(PreS2120～145)为刺激原，观察18例宫内HBV感染婴儿外周血特异性淋巴细胞增殖反应。结果表明，宫内HBV感染组刺激指数(SI)明显低于急性感染组，其中宫内感染对乙肝疫苗无反应组，SI明显低于宫内感染接种疫苗有效组。宫内感染婴儿对HBV前S2的增殖反应低下，表明这组婴儿在T对淋巴细胞水平对HBV抗原物质发生了耐受。若T细胞仅为部分耐受，能产生抗HBs，但由于T细胞对HBsAg的减弱，因此抗体产生较慢或滴度较低，若T细胞完全耐受或T、B细胞同时耐受则免疫不能奏效，由于HBV宫内感染婴儿存在T细胞水平的免疫耐受，且这种耐受大多是不完全性的，因而出生后及时进行免疫接种是必要的。这些研究为进一步攻克宫内感染导致的免疫失败提供了一条有意义的线索。
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