脂肪肝—疾病研究

1.病因研究进展
  2.发病机制研究进展  脂肪肝的发病机制至今尚未完全明确，目前的研究认为，下列因素可能在脂肪肝的发生和发展中起一定的作用。
  (1)脂肪代谢异常：饮食、高脂血症及脂肪组织动员增加，使肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增加；肝合成FFA增加或由碳水化合物合成TG；脂肪酸在肝线粒体?氧化减少；极低密度脂蛋白合成和分泌减少，致TG转运障碍。
  (2)激素影响：雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源、促使胆固醇(CHO)转变成脂肪、增加FFA产生、抑制脂肪酸氧化、减少膜磷脂组成、增加对致病因素敏感性等诱发脂肪肝形成。已证明，激素及其伴同的营养状态的改变，可使肝脂肪生成酶基因表达显著高于脂肪组织，这是组织特异性反应决定的。
  (3)环境因素：饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HBV和HCV)等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。1986年Lieber建立含乙醇(占热卡36%)流质饮食诱致鼠脂肪肝模型后，已证明营养成分的质及其组成比例有辅助致病作用，低蛋白以及富含不饱和脂肪酸的鱼油、玉米油均易诱致脂肪肝伴炎症和纤维化。
  (4)遗传因素：无论是酒精性或非酒精性脂肪肝，都存在一定的遗传发病因素。肥胖症、2型糖尿病等被认为是非酒精性脂肪肝的重要因素。酒精性肝病(ALD)是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P4502E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性，当存在高活性ADH同功酶、高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退。
  (5)氧应激及脂质过氧化损伤：促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)产生增加，ROS与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质(LPO)。乙醇、缺血再灌注、胆郁、铁、铜及许多伴有ROS代谢物的药物等，均可通过氧应激作为重要的发病机制。ROS可通过传递电子直接氧化细胞的大分子物质，造成脂质、蛋白质、CHO及核酸等氧化或再氧化损害，破坏细胞功能及完整性。LPO不仅使内源性ROS增加、毒性增强，且可抑制抗氧化系，增加对外源性过氧化物毒害的敏感性。再生肝的脂肪肝中，LPO可反映其TG蓄积改变。LPO可诱致中性白细胞对脂质的趋化产生炎性浸润，还可激活枯否细胞和贮脂细胞(Ito细胞)促进肝纤维化。Nanji和Bonkovsky等的实验研究均提示，脂质过氧化反应在枯否细胞和Ito细胞激活及其胶原基因表达和肝纤维化形成中起着重要作用。因此，脂质过氧化反应可能是脂肪肝诱发脂肪性肝炎和肝纤维化的重要机制。另有研究表明，LPO对肝脏的损害不是肿瘤坏死因子-Ω(TNF-Ω)活性的增加，而是肝脏受LPO作用后，对TNF-Ω敏感性的增加。Crespo观察到，TNF-Ω和其受体在非酒精性脂肪肝中表达增加与其严重程度呈正相关，而且TNF-Ω诱导肝细胞线粒体UCP-2基因表达，后者可抑制线粒体内ATP的生成，导致细胞坏死。此外，严重的高TG血症和混合性血脂症的患者脂肪肝的发病率较正常人高5ｖ6倍。
  (6)免疫反应：新抗原的表达：LPO诱致膜蛋白变异，乙醛与异常肝蛋白和酶共价结合形成醛加合物；胞质内透明小体具抗原性；人白细胞抗原?(HLA-?)在肝细胞、内皮细胞、枯否细胞和Ito细胞表达；HLA-?在肝窦细胞、小动脉和中央静脉内皮表达等。
  体液抗体：非酒精性肝病抗新抗原的抗体主要是IgM类，而酒精性则主要是IgA类。无论是酒精性还是非酒精性，均可见窦周IgA沉着，但ALD呈特征性沿肝窦连续型IgA沉积；脂肪肝时血清IgA升高仅见于ALD，但肝硬化不论其病因如何，IgA均见升高。
  内毒素介导的细胞因子释放在ALD中占重要地位，用PCR法检测非酒精性肝病肝组织中TTV-DNA。ALD患者肠道革兰阴性菌增加，肠壁通透性增加，网状内皮的功能降低，从而使血清中的内毒素增加。内毒素可以激活枯否细胞，使其释放细胞因子，造成肝脏的损害。Kamimnras等发现ALD患者TNF-Ω、白介素-6(IL-6)水平升高，给予抗TNF抗体可减少脂肪肝的发生，可见TNF-Ω、IL-6参与酒精性脂肪肝的肝脂变。
  (7)游离脂肪酸的作用：肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的?氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用。脂肪氧化代谢主要在线粒体内进行，由于线粒体DNA(mDNA)缺乏组蛋白及非组蛋白保护，缺乏修复功能，易受细胞内氧自由基等侵袭，导致mDNA的碱基对缺失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤。临床上，脂肪性肝炎时血液和肝细胞内FFA常增多，而FFA有很强的细胞毒性，可通过加强TNF等细胞因子的毒性，引起生物膜损伤，导致线粒体肿胀和变性及通透性增加，肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。因此，肝细胞脂肪氧化功能下降和FFA增多与脂肪性肝炎和肝纤维化有关。
  (8)缺氧和肝微循环障碍：长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化和肝硬化。酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬化的进程和机率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关，肝脏血循环和氧耗改变在脂肪肝发展为肝硬化进程中起重要作用。Matsni等发现局灶性脂肪肝常有胃右静脉血流异常和门脉灌注减少。另外，脂肪肝发生脂肪性肝炎和肝硬化，还可能与并存慢性HBV、HCV感染、血色病、血卟啉病以及肝脏铁负荷过重等有关。
  (9)肝筛改变：肝窦内皮细胞呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构正常。肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。
研究进展
1.辅助诊断检查进展
(1)实验室检查进展：血液生化检查脂肪肝血脂升高以甘油三酯(TG)升高为主。由于肝脏合成TG增加和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)合成相对不足，脂肪从肝脏输出障碍及肝内脂肪分解代谢降低，导致肝内游离脂仿酸增高、游离脂肪酸可损害细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起细胞内微器损害，还能明显地增强细胞因子的毒性，导致肝实质细胞脂肪变性、坏死、炎细胞浸润和纤维化等改变。有人观察37例脂肪肝患者，与其他肝病组、正常组相比，TG升高15例(40.5%)，胆固醇升高6例(16.2%)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL)升高8例(21.6%)。脂肪肝血清转氨酶一般轻度升高，非酒精性脂肪肝丙氨酸氨基转氨酶(ALT)天冬氨酸氨基转氨酶(AST)＞1，酒精性肝炎病人AST、ALT＞21。对127例脂肪肝患者观察，发现肝功能异常者占33.1%。多为轻、中度的转氨酶升高，以酒精性脂肪肝明显。
  肝活检组织细胞学检查是确诊脂肪肝的主要方去，但因有创伤性、患者难以接受。
  (2)特殊检查进展：超声诊断敏感性可达90%。有报道认为，在非纤维化的肝脏中，超声诊断脂肪肝的敏感性接近100%；对于B超诊断为胆囊结石合并脂肪肝的患者行胆囊切除的同时取肝组织活检。89.9%有不同程度的脂肪变性。有人对238例脂肪肝进行超声检查，据二维声像图表现特点将脂肪肝声像图可分为轻、中、重度脂肪肝和局限性脂肪肝4种，CT对脂肪肝的诊断具有优越性，其准确性优于B超，磁共振及肝动脉造影现主要用于超声及CT检查诊断困难者，待别是局灶性脂肪肝难以与肝脏仲瘤鉴别时。   
  ①CT及B超检查：近年来，CT及B超检查已经普及，操作简便，理论技术成熟，成为临床上诊断脂肪肝最为重要的手段。现代预防医学(2007/01)CT及B超用于脂肪肝临床诊断的比较研究，报道脂肪肝的诊断以及分型可由CT检查诊断确定。研究表明，正常人不同个体肝CT值可能有较大差异，但总是高于脾的CT值，前者平均50Hu，后者平均42Hu，相差5ｖ10Hu，两者有明显的相关性，且脾的CT值相对恒定。如肝的CT值低于脾，肝/脾CT比值?1，即可诊断脂肪肝。根据脂肪肝病变程度分为3级，并认为CT中肝密度减低、肝脾CT值之比、肝血管密度显影程度可作为CT表现的分级标准，将肝CT值低于脾15Hu以内定为轻型，低于16ｖ30Hu为中型，低于30Hu以上为重型。肝实质与肝血管密度无差别，肝血管不显示。B超检查显示近场呈弥漫性光点密集，向远场逐渐衰减，肝内管道结构显示不清。中型肝脏密度降低，CT值约25ｖ35Hu，低于脾脏，肝/脾CT比值0.50ｖ0.70之间，肝血管密度高于肝实质，36例肝血管反转显示，但与肝实质对比不明显。B超检查76例显示光点密集回声增强，后部回声衰减较明显，肝内管道回声减弱走向不清，各分支不显示；重型肝脏密度显著降低或呈负值，CT值约18ｖ25Hu，肝/脾CT比值?0.5，肝血管反转清晰显示，并且与肝实质对比明显，类似增强表现。B超检查均有明显前场光点聚集，回声增强，呈云雾状，远场回声消失。
  脂肪肝可表现为在普遍密度降低的肝脏内可见相对高密度区，即脂肪非累及区，分布在胆囊床周围，表现为条片状；分布在包膜下，位于右叶，呈粗条状；分布在方叶，形态不规则。形成机制可能与这些区域存在门脉外静脉血流灌注，即来自体静脉而不是门静脉有关。
  弥漫性脂肪肝诊断一般不需强化，局限性脂肪肝诊断不清时需强化扫描，Kammen等认为局限性脂肪肝为一定形状的低密度，须与其他疾病鉴别，增强前后肝脏密度的差别变化以及延迟扫描对鉴别有帮助。
  CT对脂肪肝的检出率和特异性均略高于超声检查，对于轻度脂肪肝诊断的敏感性和准确率，CT均明显优于超声检查。这与肝内脂肪沉积少，光点及强度变化不明显，远场超声无明显衰减有关，也可能与操作者经验不足或疏忽有关。
  总之，对于脂肪肝的诊断和分型，超声检查缺乏量化的标准，需要参考多个参数确定，CT检查有量化指标，可以作为脂肪肝诊断的标准，尤其是对于轻度脂肪肝的诊断更有临床意义。在实际工作中，CT和B超是脂肪肝临床诊断的最常用重要手段。超声检查因其方便、快捷，无辐射在肝脏筛选检查中仍作为首选检查方法；而科研活动中，评估脂肪肝的临床治疗效果或评价社区人群脂肪肝干预措施的效果时，应以CT检查为标准。   
  ②电视腹腔镜对脂肪肝的诊断：
  A.电视腹腔镜诊断脂肪肝的优点：电视腹腔镜是通过摄像机把图像传送到监视器上，由于摄像机摄取图像清晰、视野大且具有放大作用，因此，能清楚观察肝脏的大小、边缘圆钝和锐利情况、表面有无脂肪浸润及浸润程度、质地以及肝脏表面的血管情况，并能指导肝穿刺活检或切取肝组织，使肝穿刺活检或切取肝组织活检取材目的性和针对性增强，取材可靠，而且获取肝组织比经皮肝穿刺获取肝组织大，有利于病理检查。另外，肝穿刺活检或切取肝组织活检的过程是在腹腔镜直视下进行，因此便于观察创面是否有出血及胆汁漏，能及时准确采取止血等措施，止血效果可靠，减少或避免由于活检而导致的并发症。本组肝活检均未出现并发症。
  B.电视腹腔镜诊断脂肪肝的标准：由于以往的腹腔镜检查是在局麻下进行，腹腔充气量少，气腹形成的空间小，腹腔镜视野小，在腹腔镜下不能进行复杂的操作，因此，腹腔镜下脂肪肝的诊断多是个案报告且描述不全面。胡三元等(山东大学)对B超检查诊断的63例脂肪肝患者于电视腹腔镜下进行仔细观察，并与术后病理检查结果进行对比，认为可将以下5条作为脂肪肝的初步诊断标准：a.肝脏体积增大，颜色变灰暗；b.肝脏边缘圆钝；c.肝脏表面脂肪颗粒增多；d.肝脏质地由软变韧；e.肝脏表面血管由清晰变模糊。
C.电视腹腔镜下脂肪肝的分级：根据电视腹腔镜脂肪肝的诊断标准从大体上把脂肪肝分成轻、中、重度三级。
a.轻度脂肪肝：肝脏轻度肿大；肝脏边缘轻微变钝，或仅有小部分或个别叶段边缘变钝；肝脏表面有散在脂肪颗粒，或个别叶段有脂肪颗粒；肝脏质地仍较柔软，表面血管清晰。
b.中度脂肪肝：肝脏肿大较明显；肝脏边缘变钝，或有几个段或叶的边缘变钝；肝脏表面脂肪颗粒较多且较明显，布满整个肝脏，或局限于几个叶段；肝脏质地变韧；肝脏表面血管模糊。
c.重度脂肪肝：肝脏体积明显增大；整个肝脏或大部分叶段的边缘明显变钝，成类圆形；肝脏表面脂肪颗粒密集，严重时融合成片，甚至肝脏表面的颜色变为明亮的红黄色；肝脏质地变硬；肝脏表面血管消失。
D.电视腹腔镜诊断脂肪肝的可靠性胡三元等研究，把电视腹腔镜诊断脂肪肝与病理诊断脂肪肝的结果进行了对应分析，结果显示两者符合率高达90.48%。因此，认为腹腔镜可作为一种新的、直观的诊断脂肪肝的方法。
参考：
http://www.kkme.net/web?query=%D ... 2%B2%A1%D1%D0%BE%BF

今天都上班了， 咋人还是不多呢？

可以的  没问题啊