丙肝的发病机制

丙肝的发病机制
　　丙肝的发病机制：  

　　1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙肝患者肝组织炎症严重程度与肝脏组织细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用IFN（干扰素）治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现，肝脏组织细胞HCV抗原的存在并不表示肝脏组织细胞内一定存在。HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝脏组织细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝脏组织细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝脏组织细胞内复制，引起肝脏组织细胞结构和功能改变，或干扰肝脏组织细胞内蛋白合成造成肝脏组织细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的<慢性HCV携带者>肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。  

　　2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙肝肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙肝明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙肝中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝脏组织细胞密切接触，提示它对肝脏组织细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙肝的细胞毒性T细胞对自体肝脏组织细胞的毒性增高。在慢性丙肝，细胞毒作用主要由T细胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝脏组织细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙肝发病机制中也起重要作用。慢性丙肝患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙肝发病机制中起一定作用。另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙肝中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝脏组织细胞。  

　　HCV RNA的E1、E2/NS为高变区，在体内很有可能发生变异，并可导致HCV感染者肝脏组织细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝脏组织细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝脏组织细胞损伤中起重要作用。  

　　3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等②血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性④可出现抗-GOR⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。  

　　4.细胞凋亡在丙肝发病机制中的意义细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝脏组织细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝脏组织细胞死亡的形式之一。  

　　HCV感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。  

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