托法替布：治疗强直性脊柱炎的新利器，仿制药不足千元

强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，严重影响患者生活质量并可能引起肢体功能障碍。强直性脊柱炎属风湿病范畴，是以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。

I.  强直性脊柱炎致残率高，宜早诊断早治疗

由于强直性脊柱炎的早期症状不是很明显，对这种病种的不熟悉，加上此病的误诊率高，大约有90%的病人在患病3年后才确诊，所以经常使患者错过了最佳的治疗时机，等病情发展到中晚期的时候，就很容易引起股骨头坏死、髋关节强直、颈椎强直、胸椎强直、腰椎强直，造成严重残疾。



据目前统计，我国人数已高达500多万，且正以每年数十万人的速度增长。因具有高致残率和高复发率，被称为“不死的癌症”。如没能得到及时治疗或治疗不当，三年致残率为45.5%，五年致残率高达70%以上。如按前述发病率和致残率推算，全国强直性脊柱炎患者中15～100万人有不同程度的残疾，15～20万人可能发展为重症残废，不仅丧失工作能力，生活也不能自理，增加患者家庭的经济负担。

目前没有药物可以逆转已经发生的关节畸形和强直，所以及早诊断及早治疗对于AS患者避免残疾至关重要。大量的临床资料证实，强直性脊柱炎疾病及早治疗是能够阻止病情发展的，如果治疗时机把握得当，疗法准确无误，将大大降低该病的致残率，明显提高患者的生活质量。

II.  临床试验结果显示：口服托法替布5mg及10mg每日两次均可有效治疗强直炎

虽然目前已有肿瘤坏死因子抑制剂等药物用于治疗强直性脊柱炎并已取得一定效果，但种类毕竟有限，且长期用药产生的免疫原性等不良反应限制其长期应用。

托法替布是一种口服JAK激酶抑制剂，2012 年和 2017 年分别赢得美国FDA 和中国食药局CFDA的认可，获准在美国和中国上市，目前已用于治疗类风湿关节炎。



来自荷兰的学者Van der Heijde在2016年欧洲风湿病年会发表了一项为期16周的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨不同剂量托法替布治疗AS的有效性与安全性。这是一项关于托法替布治疗AS的临床研究，有望成为近年AS治疗的又一项新突破。

该研究共纳入207例成年病情活动的AS患者，随机分配到安慰剂组、每天两次托法替布2mg组、5mg组及10mg组，连续用药12周另加4周的后续随访。主要疗效终点为口服托法替布患者12周时ASAS20反应率，次要疗效终点包括ASAS40反应率、ASDAS-CRP、BASDAI50反应率、骶髂关节与脊柱的SPARCC评分等。安全性终点包括不良反应发生率及实验室指标。



结果提示：
1、托法替布10mg每日两次ASAS20 Emax 模型具有更高的反应率，而NRI算法则提示，相对于2mg或10mg每日两次而言，5mg每日两次的ASAS20反应率更显著优于安慰剂。
2、次要疗效终点研究中，接受托法替布治疗的三组患者ASAS40反应率、ASDAS及BASDAI50改善程度均优于安慰剂。
3、影像学研究方面，治疗12周后托法替布5mg组及10mg组骶髂关节及脊柱SPARCC 评分均显著低于安慰剂组。
4、安全性方面，仅有2例治疗相关的带状疱疹报告，分别在托法替布每日两次2mg组及10mg组，无结核、肿瘤、胃肠穿孔及死亡报告。剂量依赖的实验室指标异常可在16周时恢复正常。



综上所述，口服托法替布5mg及10mg每日2次均有效而迅速地缓解强直性脊柱炎病情并改善磁共振骶髂关节及脊柱炎症，而且安全性良好，有望成为治疗强直性脊柱炎的又一利器。

Ⅲ.  托法替布被证实对治疗多种自身免疫性疾病均具有显著效果

托法替布在改善类风湿性关节炎(RA)患者症状和延缓关节破坏方面显著的疗效，成为广泛用于临床治疗类风湿性关节炎的又一新型武器。截止至目前，托法替布已在全球80多个国家获得批准用于用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎，并已被多个国际类风湿关节炎治疗指南推荐为优先治疗药物，包括欧洲抗风湿病联盟、美国风湿病学会和亚太风湿病学学会联盟。



临床三期试验(OPT Compare)的数据结果显示，中至重度慢性斑块状银屑病或银屑病关节炎患者以5mg或10mg剂量使用托法替布时，其与辉瑞制药自己的重磅炸弹级药物依那西普一样有效。在另一项试验OPT Retreatment中，托法替布的两种剂量均达到了主要疗效终点。

托法替布减少了中度至重度溃疡性结肠炎（UC）的疾病症状，同时诱导了疾病的缓解。更为重要的是，托法替布在既往已接受肿瘤坏死因子抑制剂（TNFis）治疗的患者群体和既往未接受TNFis治疗的患者群体中均表现出治疗受益。而且，托法替布早在第2周（2个研究的首个评估时间点）就表现出改善疾病症状的疗效。



因此，除了强直性脊柱炎外，托法替布还在类风湿性关节炎、银屑病及其关节炎、溃疡性结肠炎和系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病的治疗中都具有显著的治疗效果。不良事件发生相关的研究结果显示，托法替布治疗的安全性好，相关的严重感染发生率低于TNF抑制剂治疗的总体情况（2.93/患者年 vs. 4.9/患者年）。

Ⅳ. 仿制药月均费用不足千元，普通家庭患者盼来更大福音

根据世界贸易组织TRIPS有关医药产品和农业化学产品第70.8条和70.9条的规定，世贸组织中属欠发达的国家成员，可不履行上述两条规定的义务。因此，作为欠发达成员国家，孟加拉获得了对发达国家医药产品和临床数据专利保护的豁免，可在孟加拉政府的严格监管下生产和仿制任一款世界新药的仿制药。


孟加拉上市药企碧康制药公司并购和控股的环球制药公司仿制和生产的Tofanib和Tofanib-XR是托法替布及其缓释片在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。由于无需承担巨额专利费用，其月剂量的销售价格仅一百多美元，患者每月药费折合人民币不足千元。

环球制药公司(Globe Pharma)创建于1952年，至今已有60多年历史，是孟加拉国历史最悠久的大型制药公司。经过60多年的发展，环球制药已成为孟加拉的国家高新技术企业，现已在距离首都达卡市80多公里的BSCIC制药工业园建立了设备先进齐全、符合世界卫生组织WHO技术规范的GMP标准现代制药基地。

仿制药在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上和原研药完全一致，在临床上可相互替代使用，但由于无需支付巨额专利费，价格远低于原研药，甚至仅是原研药的百分之一。仿制药的上市，让更多的患者能吃得起药，治得起病，使更多的普通家庭患者受益。



令人可惜的是，在中国大陆地区，疗效相同但价格远远低于辉瑞公司的环球制药公司生产的托法替布仿制药尚未能上市。不过可喜的是，已经有一些医疗旅游公司或好心的医生帮助病人通过某些方式购买到了该产品，并获得了很好的效果。相信在不久的将来，孟加拉生产的托法替布等受到所谓的专利权困扰的救命良药能和青霉素一样，冲破某些国际医药大公司的专利权垄断和价格虚高壁垒，进入中国市场，为中国的病友们带来更多的帮助。



Ⅴ关于托法替布及其缓释片

托法替布（Tofacitinib，Xeljanz）是一种JAK抑制剂，通过抑制剂JAK通路降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。该药由美国制药巨头辉瑞（Pfizer）公司研发，于2012年11月6日被美国FDA批准用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎（RA），成为全球首个被批准治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂。


2013年3月25日，日本厚生省批准托法替布在日本上市，用于治疗中度到重度的类风湿性关节炎。

2016年2月24日，美国FDA再次批准托法替布的新剂型Xeljanz-XR（托法替布缓释片）上市，与前者不同的是后者服用更为方便，由1日2片改为1日1片，剂量由5mg改为11mg。

2017年3月27日，托法替布在欧洲获得欧盟委员会批准用于治疗对缓解病情抗风湿药物（DMARDs）响应不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎。

2017年3月16日，中国食药局（CFDA）批准了托法替布用于对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者的治疗，并可与甲氨蝶呤或其他DMARD类药物联合使用。这是中国批准的首个治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂，其在中国的商品名为“尚杰”。

截止至目前，托法替布已在全球80多个国家获批适用于类风湿关节炎，并已被多个国际类风湿关节炎治疗指南推荐为优先治疗药物，包括欧洲抗风湿病联盟、美国风湿病学会以及亚太风湿病学学会联盟。

托法替布的不良反应：临床试验中最常见的不良反应为上呼吸道感染、头痛、腹泻以及鼻腔和咽上部的炎症反应。


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