——从血脂康的成功探讨现代中药的开发

      在继承中发展在继承中发展，在借鉴中创新
      ——从血脂康的成功探讨现代中药的开发
                  蒋 明　刘之椰
    中医药在几千年的历史中，积累了大量的临床经验，并形成了一套完整的理论，这是中华民族的宝贵财富。用现代科技理论及丰富的实践发展传统中药，是我国新药开发的一个重要途径。我国卫生部1995年审批的新药血脂康胶囊，就是利用现代化科技发展传统中药的成功范例。它集中了中、西药的优点，克服了两者的不足，具有极强的民族特色，因此不仅倍受国人欢迎，而且很快走向了世界。血脂康研究开发获得成功，其根本原因在于它走的完全是一条“在继承中发展，在借鉴中创新”的路。
    1　传统的中国红曲
    血脂康是以大米为原料，用现代科技手段模拟古代红曲生产工艺，经红曲霉发酵而得到的特制红曲的提取物。
    在我国，红曲菌在食品和医药上的应用至少有1000年的历史。明代《本草纲目》和《天工开物》中对红曲的制法有详尽记载：“其法以白粳米一石五斗，水淘浸一宿作饭，分做十五处，入曲母三斤，搓揉令匀，并做一处，以帛密覆，热及去帛，摊开，觉温急堆起，……其红过米心者谓之生黄可用；若未过心者，不堪用”。
    红曲是食疗两用的传统中药材。隋唐五代时期有“以红曲煮肉”的记载，元朝《日用本草》，明代《天工开物》对红曲用途都有记载，关于红曲的医用价值，明代李时珍《本草纲目》记述“红曲气温味甘，无毒。主消食、活血、健脾、燥胃，治赤白痢，下水谷”。《本草经解要卷四》记述：“红曲以白饭蒸罨成红色，与营血有同气相求之理；能升血而健脾，脾健，则为胃行其津液而胃燥矣。治赤白痢者，以有活血消食之功也；下水谷者，气温达肝味甘益脾之力也”。缪希雍认为“红曲治脾胃营血之功，有同气相求之理。消食健脾胃，与神曲相同，而活血和营，惟红曲为能”。近代中医药理论把红曲的功能主治概括为“除湿祛痰、活血化淤、健脾消食”等几点。中医讲：“肥人多痰湿”。血脂严重异常出现的气短胸闷、头痛头晕等系列症状，与中医学脾虚痰淤阻滞的症状相吻合。“除湿祛痰”在此可以理解为降血脂，防治动脉粥样硬化。“活血化淤”的根本是红曲有效改善了人体血液循环，“健脾消食”是红曲在人体消化系统发挥作用，增强水谷运化能力，防止水湿贮留，达到促进脂质代谢的作用。“治赤白痢，下水谷”则可以说明红曲可以灭肠道细菌，治疗肠道炎症。但现在我国的市售红曲主要是食用方面利用红曲的色素功能，很少作为药材使用，其制备方法与古代不同，药用价值很差。
    2　红曲的现代研究
    国外对红曲的现代医学研究较为注重。1979年，日本人远藤章(Endo Akira)从红色曲霉中分离得到了能降低血清胆固醇的物质Monacolin K，申请了专利，随后在对红曲进行的一系列研究中发现了其中的降血脂成分。1980～1982年，默沙东(MERCK)公司连续3年从曲霉属(A)中分离出抑制胆固醇合成功能更强的物质MSD803，即Monacolin K及其内酯型 lovastatin(洛伐他汀)，并申请了美国专利，1987年默沙东公司将这一系列的专利开发成新一代降胆固醇药物——美降之投放市场，并于1989年进入中国。
    受日本、美国研究工作和中国历代对红曲药用功效论述的启示，1991年，北京大学技术物理系张茂良教授等人开始了对红曲的研究。他们发现，在一些红曲霉菌株的发酵产物中含有洛伐他汀。通过改进工艺，他们使其中的洛伐他汀含量得到提高，增强了红曲的降脂功能及开发价值。
    药用成分找到之后，有几种药物设计方法可供选择：其一，完全遵循传统中药的做法，仅根据历代本草的记载，以一般市售红曲为原料开发新药，或添加其他几味中药制成复方制剂，并以生产工艺为质控标准。其二，跟在外国人的后面，分离纯化代谢产物洛伐他汀，搞一个类似于美降之的西药。其三，根据传统红曲的药用功效记载，用现代科技手段，开发一种降脂药物。显然，特色鲜明的新型天然调血脂药物——血脂康走的是第3条路。    1995年10月血脂康胶囊获国家卫生部批准的新药证书。实践证明，以“继承的基础上发展，学习的基础上创新”为技术路线开发血脂康，至少具有下列优势：
    ①  拥有我国自己的知识产权。
    ②  利用红曲发酵后的综合提取物制成，不对发酵产物进行提纯，不添加任何化学药品，除含有新一代降胆固醇物质洛伐他汀以外，保留有其他多种效成分，在临床上表现出明显的协同作用，在综合疗效好和毒副作用低方面具有明显优势。
    ③  没有复杂的分离纯化过程，简化了生产工艺，能够进行精确的质量控制，保证疗效的稳定性，对环境无污染。
     3　现代中药
    现代医学的发展突飞猛进，而传统中药却因其成分复杂，缺乏明确的有效成分、质控标准，至今未能得到应有的发展。运用先进的科学技术，努力开发现代中药是改变我国民族医药业落后局面的重要内容之一。现代中药是运用现代科技手段与传统中医药理论和实践相结合而开发出的新型中药，其特点是：
    ①  主要有效成分明确，作用机制清楚。
    ②  以主要有效成分的含量作为质控指标，保证了质量和疗效的稳定。
    ③  多种有效成分并存，保留中药综合治疗的特点。
    ④  保留了传统中药纯天然本质，因而使药物具有毒副作用小的特点。
    ⑤  运用先进生产工艺，采用卫生、安全、方便的剂型。
    血脂康走的是一条在继承中发展，在借鉴中创新，将优秀的传统中药理论与现代科技理论和实践有机结合的现代中药发展道路，保留了西药有效成分明确，作用机理清楚，质控指标严格，疗效稳定和中药综合治疗，毒副作用小之优点，被誉为现代中药的成功范例。
    4　血脂康的基础及临床研究
    4.1　动物模型实验　血脂康胶囊能显著降低高脂血症动物血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，并能有效抑制高脂血症动物主动脉粥样硬化斑块的形成和脂质在肝脏的沉积［1，2］。
    中国医科大学用血脂康进行一系列抗动脉硬化研究证明：血脂康对高胆固醇饮食家兔血管内皮细胞有保护功能［3］；对高胆固醇饮食家兔脂质过氧化损伤有抑制作用［3］；对家兔血管平滑肌细胞增殖迁移有抑制作用［4］；对家兔实验性动脉粥样硬化形成有抑制作用［3］，以上动物实验证明：血脂康具有抗动脉粥样硬化的作用。
    4.2　临床研究　我国卫生部指定的中国医学科学院北京阜外心血管病医院进行的446例Ⅱ期临床研究证明［5，6］：血脂康胶囊能降低血清TC 23%，TG 36.5%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)28.5%，降低动脉粥样硬化指数(TC-HDL-C/HDL-C)34.2%，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)19.6%。总有效率93.2%，总显效率79.7%。服用血脂康胶囊20d左右，胸闷气短、头晕头痛、脘腹饱胀、肢体麻木等心脑血管疾病的临床症状得以明显缓解或完全消除。
    中华医学会组织全国20多家医院进行扩大临床研究实验证明：除了获得与Ⅱ期临床研究相似的疗效外，血脂康胶囊还能显著降低ApoB和LP(a)及升高ApoA［6］；能显著改变红细胞变形能力［7］；能显著降低患者的全血粘度［8］；能改善微循环。专家评语：“血脂康胶囊达到同类药国际先进水平”。
    卫生部北京医院进行性的“血脂康对Ⅱ型糖尿病患者糖、脂代谢的影响”的研究证明［9］：血脂康可以综合调节Ⅱ型糖尿病患者异常血脂；血脂康与降糖药合用，疗效明显优于单独使用降糖药。
      5　体会
     血脂康自1996年元月投放市场以来，已经进入了全国20几个省市上千家大中型医院、药店。目前，血脂康已被列入国家基本药物目录和20个省市的公费药目录，并已逐步进入国际市场，深受广大患者的好评。
    血脂康的开发成功我们得到如下体会：
    ① 传统中药在我国历史悠久，积累了大量的临床经验，形成了一套完整理论，是我们研制开发新药的重要而丰富的资源，要予以高度重视。
    ② 研究开发中药要坚持“在继承中发展，在借鉴中创新”的原则，这样开发出的新药源于历史，但不是简单继承；借鉴西药，但不是简单模仿；既包含现代科技，又极富民族特色，是典型的中西合璧。血脂康之所以能快速走向国际市场就是这个原因。
    ③ 新药投放市场不是对该药的科研工作的结束，而是标志其科研工作进入一个新的起点。血脂康投放市场2年多来，进行了一系列的基础和临床研究，发表论文100余篇，涉及病例数千人。这些研究不仅推动了市场的发展，而且在研究中发现，血脂康除能有效调整血脂外，还有许多其他有临床意义的功效，为后续产品的研究开阔了思路。
    ④ 新药开发必须与市场结合，只有这样才能开发出与市场对路的新药。

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