应激性疾病（3）— 应激时的神经内分泌反应

应激性疾病（3）— 应激时的神经内分泌反应
第167篇  应激性疾病（3）— 应激时的神经内分泌反应《目录》
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
yanggates.51.net

第168篇  应激的最基本反应是交感神经——肾上腺髓质反应
第169篇  糖皮质激素在应激中的作用
第170篇  神经肽在应激中的作用
第171篇  两种应激反应的关系
第172篇  全面认识激素的治疗作用

第168篇  应激的最基本反应是交感神经——肾上腺髓质反应
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
yanggates.51.net

资料来源：杨纲《内分泌生理与病理生理学》
一
肾上腺髓质受交感神经胆硷能节前纤维直接支配，相当于一个交感神经节。如神经垂体一样，可以看作神经系统的延伸部分，胆碱能纤维与髓质中嗜铬细胞相接触，形成“突触”。嗜铬细胞是分泌和贮存两种儿茶酚胺的场所，这两种儿茶酚胺是肾上腺素（E）和去甲肾上腺素。髓质与交感神经系统构成交感——肾上腺髓质系统，或称交感——肾上腺系统。它的生物学作用与交感神经系统紧密联系，难以分开。多种多样，非常广泛。最早全面研究这一问题的著名学者Cannon曾提出“应急”学说。他认为机体遭遇特殊紧急情况时，包括畏惧、严重焦虑、剧痛、失血、脱水、暴冷暴热，以及乏氧窒息等，这一系统将立即被动员起来。儿茶酚胺作用于中枢神经系统提高其兴奋性，使机体警觉性提高。反应灵敏，呼吸频率增加，每分通气量增多，同时心率加速，心缩率加强，提高血压，加快血液循环，而内脏血管收缩，肌肉血流增多，血液重新分配，以利于在应急时更重要的器官得到更多血液。生物氧化条件较好，物质代谢也相应发生变化，肝糖原分解加强，血糖升高，脂肪组织的脂肪分解也加强，血中游离脂肪酸增多，这些代谢变化均有助于机体获得充足能量，满足能量需要，儿茶酚胺还可能作用于胰岛B细胞膜上的α受体，抑制胰岛素分泌，对血糖升高起支持作用。代谢变化所提供的能量，将主要用于肌肉活动，促进肌肉作功，因而也减少疲劳信息传入神经中枢，使肌肉坚持较长时间工作成为可能。另外，肌糖原分解形成乳酸，一方面由血液运至肝脏，合成糖原，并可经糖原分解后，再进入血液，使血糖升高。另一方面又可运至心脏，供给心肌作功所需能量。还可作用于骨骼肌血管，使之扩张，促进肌肉血流。总之，一切上述变化对机体与环境作斗争，或暂时度过紧急时刻，以利调整身体各种机能，争取时间。
二  肾上腺髓质反应的防御意义
应激时，交感神经——肾上腺髓质反应既有防御意义，又有对机体不利方面。防御意义主要表现在以下五方面：
①心率加快，心收缩力加强，外周总阻力增加，有利于提高心脏搏和每分钟输出量，提高血压。
②血液的重分布：交感——肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤，腹腔内脏、肾等的血管收缩，脑血管口径无明显变化，冠状血管反而扩张，骨骼肌的血管也扩张。从而保证了心、脑和骨骼肌的血液供应。这对于调节和维持各器官的功能，保证骨骼肌在应付紧急情况时加强活动，有很重要的意义。
③支气管舒张：有利于改善肺泡通气，向血液提供更多的氧气。
④促进糖原分解，升高血糖；促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸增加，从而保证了应激时机体对能量需求的增加。
⑤儿茶酚胺对许多激素的分泌有促进作用。儿茶酚胺分泌增多是引起应激时多种激素变化的重要原因。
三肾上腺髓质反应对机体不利方面：
①外周小血管收缩，微微循环灌流量少，导致组织缺血。
②儿茶酚胺促使血小板聚集，小血管内的血小板聚集可引起组织缺血。
③过多的能量消耗。
④增加心肌的耗氧量。
应激一般主要引起交感神经的兴奋，但有时也可引起副交感神经兴奋占优势。例如突然的情绪刺激，有时可出现与上述反应相反的变化，如心率减慢和血压下降。
   
四  肾上腺髓质激素与情绪反应
肾上腺髓质作为交感——肾上腺系统的一部分与情绪反应有密切关系，人与动物在情绪爆发（愤怒、恐惧、高度紧张）时，髓质激素即作为对交感兴奋的反应而大量释放，髓质激素，尤其是肾上腺素可引起一系列情绪爆发的典型体征：心跳加速、呼吸加深、胃肠抑制、皮肤出汗并发白、立毛肌收缩、血糖增高。骨骼肌血管扩张，而流量增加。这些反应（特别是心跳加快、肌肉流量增加、冠状血管扩张、血糖增加等）对应急是有用的，其中在糖代谢方面的调节作用极为重要，它保证了应急反应时整个机体的能量供应。去甲肾上腺素是肾上腺素能神经冲动时释放的神经介质，肾上腺髓质也释放一部分。它的功能主要是维持血管张力，也即维持血压。在应急机制中，它的作用是快速调节以维持血压。对于能够改变血压水平的危害刺激，它或是增加，或是减少，以保证机体循环功能。目前认为，肾上腺素与去甲肾上腺素这两种儿茶酚胺在化学上与生物活性上是有联系的，但在具体作用方面是彼此独立而截然不同的。去甲肾上腺素作用重点在循环调节，肾上腺素作用重点在代谢调节。肾上腺皮质激素也与应急有关，但皮质激素与髓质激素也不同，皮质激素的重点是调节非特异性的应急反应，而肾上腺髓质则作为交感——肾上腺系统的一部分参与特殊的情绪反应。
五  两种儿茶酚胺生理、药理作用的对比
肾上腺素与去甲腺素都有拟交感神经的作用，它们都能激活神经系统，并行使代谢作用。但是两者在作用强度，效应特点上有重要的差别。
（1）对心脏的作用：肾上腺素与去甲肾上腺素均能增强心肌的收缩力，加快心跳频率。但肾上腺素的作用比去甲肾上腺素强。临床上将肾上腺素作为重要的急救药。在原先健全的心脏由于各种原因引起的聚然停跳（如溺水、麻醉意外、中毒等）均可用此激素作心内注射，进行抢救。注射肾上腺素后，心脏活动立即增强，心输出量增加，收缩压增加。但如注射过量，可引起期前收缩，严重者心律不齐，甚至发展成致命的心室颤动。去甲肾上腺素虽然亦能增强心脏的活动力，但由于可引起普遍的血管收缩，血压明显的增高，这时刺激颈动脉与主动脉压力感受器，引起反向性的心律减慢，从而抵消了去甲肾上腺素直接的心加速作用，结果心脏的每分输出量反而减少。肾上腺素在发挥升压作用时，虽然也具有上述反射作用，但它所引起的反射作用不足以消除其对心脏的直接作用，故肾上腺素可使心率及心输出量均增加，与去肾上腺素不同。
（2）对血管平滑肌的作用：各种血管对肾上腺素的反应不仅有收缩强弱的不同，而且还有收缩与舒张的质的不同。肾上腺素作用于皮肤、粘膜的血管是引起强烈地收缩，腹腔脏器的血管也显著收缩；脑、心（冠状血管）和肝等得要器官的血管收缩不明显，甚至反而舒张，横纹肌血管则明显舒张。这样，身体各部门的血液供应在肾上腺素作用下重行分配，心、脑、肝及骨骼肌的血液供应增多，有利于机体应付紧急情况的需要，去甲肾上腺素对于全身小动脉，可能除冠状动脉以外，都具有兴奋作用。注射后全身血管发生收缩，外周阻力大大增加，收缩压和舒张压都急剧升高，因此，人们称去甲肾上腺素具有强大的普遍的血管收缩作用。由于去甲肾上腺素的这种独特的作用，在临床上被广泛地应用于纠正末梢循环衰竭。对抗各种原因引起的休克，而成为抗休克药物之一。肾上腺素的升压作用，主要是由于心输出量增加，使收缩压升高。小量肾上腺素作用下舒张压不变或略下降，大量肾上腺素作用时，则舒张压亦上升。这是因为皮肤与内脏血管的剧烈收缩，超过了横纹肌血管扩张的结果。这两种药物对血管的不同反应是由不同受休决定的，血管受体有α、β两种。α受体起收缩作用，β受体起扩张作用，不同组织血管所含受体种类不同，有时只含一种，有时两种均有，去甲肾上腺素只能对α受体起作用，因此，它只能起收缩血管的作用，而肾上腺对α、β两种受体均起作用，这样，它的实际作用就看组织所含的受体。含α者起收缩作用，含β者起扩张作用。
（3）对其它器官平滑肌的作用：肾上腺素可使支气管平滑肌迅速舒张，对胃肠道、膀胱与子宫平滑肌也均起松弛作用。对于立毛肌则起收缩作用。瞳孔亦因为瞳肌受其刺激收缩而放大。这些就是在战斗的紧急情况下所见到的肺通气量增加，胃肠活动减弱，尿便停止，竖毛瞳孔放大等生理现象。去甲肾上腺素的这些作用均较弱。临床上常用肾上腺素缓解支气管痉挛，治疗支气管哮喘。
（4）对代谢的作用：肾上腺素有一种作用是去甲肾上腺素所不能比拟的，此作用即糖元分解作用。肾上腺素的强大的糖元分解作用是通过CAMP（环磷酸腺苷）实现的。肾上腺素使肝与肌肉的细胞膜上腺苷环化酶激活，从而使细胞内CAMP增多，并进而激活磷酸化酶，促进了糖元分解。其结果是使血糖增高。与此同时，因肌糖元的分解，血中乳酸也增多。在肾上腺素作用下，肚糖元起初由于分解增强而减少，但随着乳酸被氧化，肝糖元又复增多，因为乳酸氧化转化为糖元，部分地补充了肝中糖元的存积。两种激素都有动员游离脂酸的作用，两种激素都可以使机本氧消耗量增加，产热量增多，基础代谢率增高，但是却甲肾上腺素作用较弱。
（5）对中枢神经系统的作用：儿茶酚胺能够降低脑干网状结构的阈值，使其兴奋性增高。脑干网状结构的上行激动系统的兴奋，导致大脑皮层的广泛的兴奋。在人类，可以看到肾上腺素能引起精神兴奋、焦虑不安和恐惧感。肾上腺素的这种兴奋作用比去甲肾上腺素强。网状结构的兴奋还能通过丘脑下部引起垂体促激素，如促肾上腺皮质激素的分泌。这也是机体在受到强烈刺激或损伤性刺激的情况下，引起“应激反应”的一个途径。
六  肾上腺髓质激素分泌的调节
肾上腺髓质直接受交感神经的支配。髓质的嗜铬细胞上有腹腔交感，神经丛的节前纤维公布，当这些节前纤维冲击时，嗜铬细胞受刺激而分泌肾上腺素与去甲肾上腺素。某些药物固然可以经血行作用于肾上腺髓质，但是生理的刺激都是通过神经系统而实现的。在平时安静状态下，血中肾上腺素的含量极微，这表明在基础状态下，髓质的分泌是很少的。当剧烈运动一开始，胆硷能交感神经血管舒张纤维立即兴奋，此时，肾上腺髓质也开始分泌，更增加了交感性血管舒张纤维所引起的肌肉血管的舒张作用。肾上腺髓质的分泌可以说是紧急情况激发起来的肾上腺素能神经兴奋扩散现象的一部分。人们将这种现象称为交感肾上腺系统的应急机制。不过对于血管收缩反应来说，髓质激素的作用远远不及交感神经对血管的直接作用。有人做过这样的实验，将交感神经，除支配肾上腺的神经以外，全部切除；这样的动物在紧急情况下（如窒息）其血压的增高与正常动物相比是微不足道的。因此证明，儿茶酚胺的分泌对血管系统来说，不起主导作用。在许多情况下，它的主要作用在于对代谢的作用。动物在受冷时，血中儿茶酚胺立即增多，机体产热随即上升。如将动物支配肾上腺的神经切断，则受冷时很快发生颤抖，比正常对照动物严重得多。低血糖时，动物的肾上腺素分泌引起糖元分解亦为一例实验证明，低血糖对于儿茶酚胺的分泌是一个有力的刺激。当肾上腺的神经切断时，动物对胰岛素的耐受力大为降低。这些均说明髓质激素对代谢的作用具有重要的生理意义。
髓质激素分泌还受以下两方面的调节：
1．ACTH（促肾上腺皮质激素）与糖皮质激素：对儿茶酚胺的合成有促进作用。交感——肾上腺髓质系统兴奋时，血中去甲肾上腺素主要来自交感神经节后纤维末梢分泌，而肾上腺素主要来自髓质。二者的半衰期均约20秒左右。髓质释放的儿茶酚胺部分由交感神经末梢摄取，部分进入肝脏降解。
2．反馈抑制：去甲肾上腺素与多巴胺的量逐渐增多达一定数量时，可对儿茶酚胺合成的限速酶产生负反馈抑制。
   

第169篇  糖皮质激素在应激中的作用
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
yanggates.51.net

资料来源：杨纲《内分泌生理与病理生理学》
在发现了交感——肾上腺髓质系统的应激作用以后，人们很快就发现了糖皮质激素的应激作用。

一  肾上腺皮质的综合介绍
皮质激素：肾上腺皮质分泌三大类激素，即盐皮质激素，糖皮质激素和少量性激素，这三类激素都是固醇衍生物，故统称为甾体激素。皮质激素的合成是在皮质细胞线类体内进行的。皮质醇进入血液后，与血中皮质类固醇结合球蛋白（CBG）或叫做皮质激素运载蛋白，以及白蛋白结合。以与CBG结合为主。CBG在肝脏中产生。血中很少有游离皮质醇。当血中皮质醇大量增加时，可以出现少量游离型皮质醇。皮质醇结合球蛋白的作用，与甲状腺结合蛋白相似，是血中皮质醇的“临时贮库”，在结合型与游离型皮质醇互相转化中起缓冲调节作用。醛固酮与血中白蛋白及CBG结合很少，主要以游离状态存在和运输。皮质醇与醛固酮都在肝脏中被降解。
肾上腺皮质激素的生物学作用：自1855年Addison对肾上腺机能低下病人进行详细观察与分析以来；已有百余历史，然而直到最近30年，人们才知道对生命有关的两类皮质激素为皮质醇与醛固酮。并对它们的生物学作用有所了解。皮质醇以影响糖代谢为主，是糖皮质激素的代表，醛固酮以影响水盐代谢为主，是盐皮质激素的代表。它们的作用，有一定程度的交叉，上述分类主要为了便于叙述。
二  糖皮质激素的生物学作用：
①对营养物质中间代谢的影响：
糖皮质激素促进蛋白分解，抑制其事成，可使分解出来的氨基酸，转移至肝，大大加强葡萄糖异生过程，同时肾上腺皮质激素有抗胰岛素作用，并使胰岛素与其受体的结合受到抑制，以致外周葡萄糖的利用有所减少。脂肪与肌肉组织也减少摄取葡萄糖的数量，结果血糖增高。糖皮质激素对不同部位的脂肪作用不同，四肢脂肪组织分解增加，而腹、面、两肩及背部脂肪似乎合成反而增强。以致肾上腺皮质机能亢进时，将呈现面圆、背厚、而四肢消瘦的特殊休形，可作为诊断此病的特征之一。
②对水盐代谢的影响：
糖皮质激素地水的排除有一定影响，有肾上腺皮质机能不足患者，排水能力明显发生障碍。严重出现“水中毒”，如补充适量糖皮质激素即可得到缓解。而被充盐皮质激素无效。目前对此尚无满意的解释。糖皮质激素可能对肾小管的滤过，集合管的水吸收，或ADH的分泌起着一定的“允许作用”。
③对血细胞的影响：
糖皮质激素可使红细胞、血小板和中性粒细胞在血液中中的数目增加，使淋巴细胞和嗜酸粒细胞减少。其原因各有不同，红细胞和血小板的增加是由于骨髓造血机能增强，中性粒细胞数的增加是由于附着在小血管壁的边缘粒细胞进入血液循环的增多所致。至于淋巴细胞减少，据最近研究报导，可能是糖皮质激素使淋巴细胞DNA合成过程减弱的结果。
④对神经系统的影响：
糖皮质激素降低大鼠对电休克的阈值，而盐皮质激素则相反。在人，小量糖皮质激素可引起欣快感，过多时，则出现思维不能集中，烦燥不安以及失眠等现象。
⑤对肌肉的影响：
去肾上腺动物的骨骼肌松驰无力，给糖皮质激素可使肌力恢复。有人报导，糖皮质激素对离体心脏有强心作用。但对在体心脏的作用并不明显。
⑥对血管反应的影响：
糖皮质激素有抑制儿茶酚-0-位甲基转移酶（COMT）的作用。使儿茶酚胺降解缓慢，减少。这对保持血管对去甲肾上腺素的正常反应有重要意义，肾上腺机能低下时，毛细血管扩张，通透性增加，补充糖皮质激素可使血管反应性恢复。
⑦在应激反应中的作用：
在反应中ACTH浓度立即增加，糖皮质激素也相应增多。在这一反应中，交感——肾上腺髓质系统也参与，故血中儿茶酚胺量也增加。应激反应的主要作用是：减少应激刺激引起的一些物质（缓激肽、蛋白水解酶、前列腺素等）的产量及它们的某些不良作用；使能量代谢运转以糖代谢为中心，保持葡萄糖对重要器官的供应；在维持血压方面起“允许作用”增强调节血压的反应。
三  应激时糖皮质激素分泌的调节：
应激时糖皮质激素分泌加强是通过下丘脑——垂体前叶——肾上腺皮质相互作用而实现的。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），通过垂体门脉循环进入垂体前叶，刺激促肾上腺皮激素（ACTH）的释放。ACTH作用于肾上腺皮质，促进皮质醇的分泌。皮质醇的分泌反过来又抑制CRF和ACTH的释放。即负反馈调节机制。下丘脑受大脑各部的控制。上面主要接受来自边缘系统的纤维，下面主要受脑干网状结构的影响。来自边缘系统杏仁核的纤维调节情绪应激反应。例如，愤怒、恐惧、忧虑等应激原，均通过此渠道，显著地增加ACTH分泌，而创作、剧烈温度变化等应激原则可通过外周感受器传入冲动，引起脑干网状结构的上行激动系统的兴奋，从而引起下丘脑的兴奋，激发ACTH的释放。
四  应激时糖皮质（GC）分泌增多的生理意义：
GC增多是应激中最要的一个反应。对机体的抗有害刺激起着极为重要的作用。动物实验表明，去除肾上腺后，动物可以在适宜条件下生存。但如受到强烈刺激，则容易衰竭死亡。如给摘除肾上腺的动物注射GC，则可使动物恢复抗损害能力。大量的临床观察也证明，肾上腺皮质功能过低的人，对应激原的抵抗力明显降低。应激的GC分泌增高，提高机体对刺激的抵抗力的机制，目前还不完全清楚，已经知道的有以下四方面：
①GC有促进蛋白质分解和糖原异生作用。从而可以补充肝糖原的储备。GC还能抑制组织对葡萄糖的利用，从而提高血糖水平。
②GC可提高心血管对儿茶酚胺的敏感性。肾上腺皮质功能不足时，血管平滑肌对去甲肾上腺素变得极不敏感。因而易发生血压下降，循环衰竭。（GC可抑制儿茶酚胺-0-位甲基转移酶，使儿茶酚胺降解缓慢，这实际上增加或保持血中儿茶酚胺的浓度。）
③药理浓度的GC具有稳定溶酶体膜，防止或减少溶酶体酶外漏的作用。由此可避免减轻水解酶对细胞及其他方面的损害。但应激时GC浓度是否有此作用，尚有待探讨。
④抑制化学介质的生成、释放和激活。生理浓度的GC对许多化学介质的生成、释放和激活具有抑制作用。例如，前列腺素，白三烯、血栓素、缓激肽、5-羟色胺、纤溶酶原激活物、胶原酶和淋巴因子等。GC与细胞内GC受体结合后，能诱导一种分子量为40-45KD的蛋白质，称为巨皮质素。或脂调蛋白，它具有抑制磷脂酶A2活性的作用，因此可以减少花生皿烯酸的释放，从而减少前列腺素等产物的生成。由于应激时这些炎症介质生成过多，而GC则可以抑制这些介质的产生，因而可以不发生过强的炎症，变态反应等。
内分泌学领域中，常常用摘除某个内分泌腺，而后观察动物的生理变化及后果，以研究该内分泌腺的生理功能。对于肾上腺这个内分泌器官，曾经运用此法，进行过详尽的研究。1856年，Brown-Sequard第一个给动物用手术摘除肾上腺获得成功。以后有许多人在物、猫、兔、鼠、蛙、鱼等身上部进行过试验。结果发现，所有动物如将两侧肾上腺摘除，则任何动物都有速趋死亡的危险。短者，只能活数小时，（豚、鼠）；较长者也只有1-2天的寿命（猫、蛙），最长也不超过5天（狗）。是不是动物由于手术创伤而致命呢？不是。已经证实过，如同样经历手术创伤，对照动物不死。另外，如将手术摘出的肾上腺移植于该动物的皮下，保持若干时日，动物就没有生命之虞。而后再用轻微手术，切开皮肤，取出腺体，动物又立时无法生活，很快就死了。由此可知致死的原因是缺少了肾上腺。
1936年，加拿大病理生理学者Selye发表了第一篇关于应激的论文。他提供一系列实验资料，证明各种致病因子作用下，机体除了具有特异性的病理损伤之外，还有一套非特异性的反应。初步报告后，又经过六年的努力，1942年Selye又发表了关于应激学说的详尽报告，提供了丰富的生理、解剖、病理等实验资料及临床观察资料。他指出，动物或人在完全不同的致病因子：感染、中毒、创伤、高温、受冷、电离幅射，强烈的精神刺激以及剧烈的肌肉运动等作用下机体内出现以垂体——肾上腺皮质反应为中心的非特异反应。这种反应本质上是抗病防御性措施，但也有损伤现象。他引用了物理学上表示作用力与抵抗力的综合关系的“应力”这个名词，我国学者译为“应激”。在应激现象中肾上腺皮质功能增强，执行了抗病的职能。简单地说就是，肾上腺皮质激素是人和动物机体非特异性抵抗力有关的激素。1948年，Hench发现肾上腺皮质激素具有强烈的抗炎作用，这一发现对Selye学说的发展更起了积极的作用。应激理论的研究大大地推动了内分泌学的发展，使临床内分泌学由过去仅限于研究内分泌腺机能亢进或低下时出现的特异征候群，发展到研究一般疾病，如感染、外伤、休克等过程中的内分泌机制问题，并且促使肾上腺皮质激素成为在临床上广泛应用的药物。
现在已经清楚：应激时糖皮质激素分泌加强是通过下丘脑——垂体前叶——肾上腺皮质相互作用而实现的。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子CRF通过垂体门脉循环进入垂体前叶，刺激促肾上腺皮质激素，ACTH的释放。ACTH作用于肾上腺皮质，促进皮质醇的分泌。皮质醇的分泌反过来又抑制CRF和ACTH的释放。即负反馈调节机制。

第170篇  神经肽在应激中的作用
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
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一  “神经肽”概念的产生和发展
激素的发现，开创了内分泌学的历史。然后是肽的发现，知道激素中大部分的化学结构是肽。然后是大量胃肠激素的发现，同时发现许多胃肠激素不仅存在于胃肠，而且存在于脑中。这样就出现了“脑肠肽”的概念。从这里出发，进一步的研究，一方面是在脑内发现越来越多的肽，知道肽在脑神经功能中的地位越来越重要，同时进一步发现，肽不仅在消化道，在脑，总之，在全身外周神经中也广泛存在并起重要作用。这样人们就意识到，肽不是机体哪一部分特有的内分泌现象，而是全身神经调节的重要介质之一，这样就将肽综合、提高到“神经肽”的程度。
二  “阿片肽”是神经肽的重要组成部分
阿片一词代给人的感觉，一个是神秘，另一个是恐怖。因为它除了使我们想到一种药品外，更使我们想到的是毒品。阿片是罂粟植物浆果中提取的粗制品，再从阿片中提取的纯化学成分是吗啡。到1902年吗啡的化学结构完全弄清并在此基础上合成了一系列的化合物，如海洛因、可待因等。同时还发现一些化合物化学结构与吗啡不同，但作用相似，如度冷丁、芬太尼。
自从1973年发现了动物体内存在吗啡受体的证据，人们就开始在体内寻找机体自身产生的吗啡样物质。首先是英国的阿勃丁大学的休斯和考茨特里茨，他们从猪脑中提纯了一个5个氨基酸组成的小肽，命名为“脑啡肽”。（1975年）。这个发现轰动了科学界：动物脑子里有了自己的“吗啡”！美国加州大学旧金山分校有一位华裔生化学家李卓浩，从脑下垂体中分离出很多肽类物质，其中有一种31个氨基酸构成的肽，不知为何物。当看到英国休斯和考茨特里茨的论文，发现这31个氨基酸的前5个氨基酸竟与脑啡肽完全一致，才想到去试试是否有吗啡样作用。结果证明确实如此。遂在1976年将这种肽命名为“内啡肽”。美国斯坦福大学的哥德斯坦在1979年发现了一个有17个氨基酸组成的阿片肽，命名为“强啡肽”。
三  免疫细胞上存在阿片受体，阿片肽参与应激时免疫功能的下调
研究发现，在全部免疫细胞上具有所有阿片肽的受体。这表明阿片肽参与应激时免疫功能的调节。研究表明这个调节是向下的调节。吸毒者免疫功能的下降是众所周知的事实。在非吸毒的人应激时，阿片肽也同样起免疫下调的作用。应激时，机体主要以交感神经——肾上腺素反应来对抗致病因素对机体的损害。但是，如果应激性疾病不能在短时间内解除，长时间过度的应激反应又反过来成为损害机体的原因。这次抗非典使我们很多医生知道和熟悉了什么是“反应过度”。机体在进化过程中早已经自己解决了如何抑制反应过度的问题。集体主要采取两个措施：
第一个，是用垂体——肾上腺皮质机制。肾上腺糖皮质激素是免疫抑制剂，这是大家熟悉的。这次抗非典激素起了重要作用，也使大家纠正了一个对垂体——肾上腺皮质机制的片面认识。传统上我们习惯将这个机制看作是“加强抵抗力”的，并且认为加强抵抗力就是好事。现在我们知道抵抗力过强是坏事，并知道了垂体——肾上腺皮质机制是纠正反应过度的重要措施。上海第一医学院出版的《人体生理学》书中对此早有论述，书中写到：“内环境中的一切有害的刺激都能引起机体的应激反应。此时通过下丘脑及垂体前叶引起肾上腺皮质激素的大量分泌，这对机体适应这些有害刺激起着极为重要的作用。肾上腺皮质的这种反应又称为抗紧张作用。在应激状态中所释放的皮质激素，大大超过一般生理水平。如将同等剂量应用于正常安静机体，将会产生皮质功能亢进症状。但在应激状态下，并不伴有任何明显的皮质功能亢进症状。说明这时机体对于皮质激素的需要量增加。”（第599页）
第二个，就是用啊片肽机制。阿片在吸毒者因免疫抑制所造成的损害给我们的印象太深刻了，使我们很少去想它的治疗作用。研究表明，这个免疫抑制作用在反应过度时的治疗作用是非常重要的。中国科学院上海生物化学研究所杜雨苍在《神经肽与脑功能》书中写到：
人们早就知道吗啡有强烈的心血管效应，特别是它能减少外周阻抗和降低心率。动物研究结果表明，此作用是发生在交感——肾上腺髓质支路的中枢抑制途径。阿片肽对心血管功能的作用是因人而异的，所产生的效果随所用肽的种类、给区途径，对象和麻醉方式而不同。在人类，脑啡肽类似物可使体循环中的肾上腺素，含量下降，加深体部低血压和抑制压力反射。压力反射是通过孤束核传递的，孤束核又是含阿片肽和阿片受体特别丰富的地方。有证据说明，在此区内局部使用阿片肽，可以抑制压力感受器的传入，重组反馈环，诱导心动徐缓或低血压或两者兼有。对人而言，儿茶酚胺基础浓度只稍稍地受脑啡肽类似物的抑制，但在低血糖刺激而升高时，儿茶酚胺水平就会被脑啡肽类似物深深地抑制。除非采用大剂量，一般纳洛酮单独使用对心血和基础功能几乎无影响。Mannelli等发现，10mg丸片剂量的纳洛酮可提高血浆内的肾上腺素水平。有人观察8mg纳洛酮的作用，在一般情况下未见任何作用，不过在急剧锻炼或低血糖之后，同样的剂量可使血内肾上腺素水平增高1倍。较小的剧烈刺激（如实验对象的手浸入冷水5分钟），也会使肾上腺素水平升高，同时升高程度也会被纳洛酮增强，因而认为，内源阿片肽虽不介入基础的交感和肾上腺髓质功能，但这些系统的活化却伴随着内源阿片抑制机制的建立。低剂量的纳洛酮无效的原因可能是涉及的受体只属于者说  或   亚型。
纳洛酮是否起作用，关键要看阿片肽是否起作用，阿片肽在机体内起作用时，纳洛酮就会起作用，而相反，阿片肽在机体内处于不起作用的状态时，纳洛酮的使用当然也会不起作用。而阿片肽在机体内是否起作用，有一个重要规律，即：基础状态时不起作用，应激状态时起作用，而这也正是应用纳洛酮时需要明确和注意的。
研究表明，不管何时，只要交感系统或肾上腺髓质系统处于活化状态必有内源阿片肽这一“制动器”在操纵并削弱此反应。这种阿片肽的控制，可使机体得以适应长期而频繁发生的交感——肾上腺刺激所带来的后果。（  《神经肽与脑功能》P103-105 ）
四  免疫细胞产生神经内分泌肽从
1980年开始就有人注意到免疫细胞也可能产生和分泌原来由内分泌细胞产生的激素。这一现象引起人们极大的关注。直到1996年Zurawski 等在小鼠T辅助细胞株中找到了脑啡肽前体的mRNA，以一种刺激细胞分裂的刺激剂，刺激T辅助细胞后，在上清液中可以测到脑啡肽样免疫活性物质。说明已经产生了这种肽类激素。这一发现从基因表达以及最终蛋白质的生成两个水平上明确证明小鼠T辅助细胞可以合成并释放脑啡肽。大量实验结果明确表明，免疫细胞能合成某些神经递质样物质和激素。目前以发现的这类激素多达20几种。
淋巴细胞产生的内分泌激素往往是在病毒或毒素刺激下产生和释放出来的，如病毒可以刺激淋巴细胞产生内啡肽和ACTH，内毒素也可以刺激淋巴细胞产生β-内啡肽。由于病毒可以刺激淋巴细胞产生ACTH，而ACTH再作用于肾上腺皮质引起肾上腺皮质激素增加，肾上腺皮质激素可以抑制机体的免疫功能。这样人们就会想到，这正好说明了病毒感染时免疫力下降的原因。可是，现在，在我们经过了抗非典的斗争以后，当我们知道了免疫过度的危害性以后，我们就可以明白，这个免疫下调可能正好是机体对抗免疫过度的有效措施。
五  免疫细胞的中枢调节作用
机体中负则整体调节的机构是神经体液调节系统。这个系统中的第一部分，就是植物神经系统。这个系统的作用是比较快地直接地调节内脏器官的功能状态。第二部分是内分泌系统。内分泌调节是属于缓慢起作用的调节。但是，这种调节却表现得稳定而持久。第三部分是神经肽调节系统。这个系统是比较新的，正在研究中的系统。肽是早期生命中负则信息传递的物质。在生命向高等有机体进化发展以后，一部分肽成为神经介质，另一部分成为内分泌腺的激素。还有一些肽，作为一些细胞组织的分泌产物，在局部组织或全身起作用。这些细胞未形成内分泌腺体。研究发现，这些细胞组织基本上是生命早期的细胞组织，如肠上皮组织，神经细胞，皮肤等。所有这三部分调节系统的中枢都是脑。并且，在脑中又按从低级向高级排列。最高控制中枢是大脑皮层。这样就使生命的物质过程与大脑皮层的精神过程相联系。正是这个联系，包含了许多尚未研究清楚的神奇部分。这也是医学发展的空间。肽在体内信息传导作用的发现，是近年来生命科学中的一个重要事件。如果早期生命是以肽作为信息传递工具的话，这就表明肽是生命调节的最基本物质。研究还发现，尽管生命已经有了许多进化和发展，但机体内仍保留着最原始的调节物质。这表明高等生命体低等生命体在物质构造与功能调节方面的统一性。这种统一性将使我们有可能利用低等生命的某些功能优势，解决高等生命的某些功能障碍。高等生命在整体功能和对环境的适应方面，比低等生命先进。但是，在维持基本生命方面，有时反倒不如低等生命。如组织再生方面。保持机体的整体功能和对环竟的适应是医学的任务，但是，保证生命的基本存在，是更基本、更重要的任务。因此，肽的研究将给医学带来许多新的可能性。神经体液调节在现代医学体系中已经被视为一个重要的系统。但是，在大多数临床医生处理各系统疾病时，往往忽略了神经体液调节系统的作用。人们往往只在内分泌疾病时才想起它。比如，在治疗肺炎、肝炎时很少会想到神经体液调节。我们在后现代医学中，把神经体液调节放在最重要的地位。在诊断和治疗时首先要弄清此时神经体液调节系统处于什么状态，这种状态与疾病的发生有什么关系，如何调节神经体液系统的状态更有利于疾病的治疗等。
最新的研究表明，免疫细胞也有多肽受体，可以接受神经体液的调节信息。而免疫细胞自己也可以分泌多肽激素，向中枢传达局部组织的信息。这样，由神经、内分泌、免疫三个系统共同组成了一个中枢调节机构。调节中枢的功能状态，就是要同时调节这三个系统共同组成的网络的状态。免疫系统中枢调节作用的发现是一个重要的发现。解剖定位的神经细胞既经其很长的神经纤维，向各脏器细胞传递信息，又经游走的免疫细胞加工放大细胞信息，并产生新的信息，启动和调节各脏器细胞功能，显示机体的整体效应。驱体或精神刺激作用于神经系统，可通过神经内分泌，产生各种激素或应激免疫抑制因子，对免疫系统和全身器官组织功能进行调节。病毒、毒素、肿瘤、异体蛋白等刺激作用于免疫系统，产生各种细胞因子，和免疫反应性激素也可作用于神经内分泌系统，起激发和调节作用。作用于全身器官、组织，动员各种机能活动对刺激作出反应。这就是应激反应与免疫反应的相互作用。病毒、毒素、肿瘤、异体蛋白等的刺激是神经系统无法感受的刺激。而免疫系统则对它们十分敏感。通过免疫系统释放的各种免疫调节物，以及免疫细胞释放的内分泌激素，对这些刺激作出恰当的反应。最终达到清除病因保持机体稳态的目的。因此，免疫系统不仅是机体的一种防卫系统，它同时还是机体的另一种重要的感受和调节系统。它能感受神经系统不能感受的刺激。由于免疫细胞可随血流循环到全身各处，所以，Blolack等（1985）在《今日免疫学》中提出免疫系统可以起一种“游动脑”的作用。从而形象地勾画出了免疫系统的重要功能。

第171篇  两种应激反应的关系
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
yanggates.51.net
现在临床医生都知道应激反应有两个内容：一个是：交感神经——肾上腺髓质反应。另一个是：垂体——肾上腺皮质反应。大多数医生的印象是：这两种应激反应都是增加机体抵抗致病因素能力的反应，这后面的内涵是：这两个应激反应是“一样的”、“平等的”。这种认识是不准确的。研究发现，垂体——肾上腺皮质反应是对交感神经——肾上腺髓质反应所产生的不良后果的补充和纠正。如：交感神经——肾上腺髓质反应发生时，机体对血糖的需要增加。交感神经——肾上腺髓质反应本身已经有增加机体血糖的作用，但是可能这个作用的强度还不够，又让垂体——肾上腺皮质反应进一步增加血糖。又如：交感神经——肾上腺髓质反应以收缩血管来维持血压，但是，由于儿茶酚胺的降解，血压往往不能维持。而垂体——肾上腺皮质反应可抑制儿茶酚胺-0-位甲基转移酶，使儿茶酚胺降解缓慢，这实际上增加或保持血中儿茶酚胺的浓度。使血压得以维持。最重要的一件事是对免疫细胞的抑制作用。在交感神经——肾上腺髓质反应发生时，由于血液的重新分布，一些组织处于缺血缺氧状态，这些组织的细胞会释放出大量炎症介质，使机体从一般的应激反应进入组织损伤和器官功能衰竭阶段。垂体——肾上腺皮质反应可抑制炎症反应，缓解疾病的进展。糖皮质激素在临床中被称为免疫抑制剂，它在应激时的作用，综合起来，是一种“抑制作用”，即减少机体对外来刺激的反应程度。如果形象比喻的话，就叫做，停止战斗，和平共处。
免疫抑制、停止战斗、和平共处，怎么能与增加抵抗力相联系呢？原来在应激原作用于机体时，机体往往做出过激的反应，或称为反应过度，这些过度的反应本身，即可造成机体的自身损伤，严重时即可致死。因此，出现了这样一种情况，可以说，从某种角度，机体的死亡不是死于应激原的刺激过强，而是死于机体自身反应过度，那么，在这种情况下，降低或停止这种过度的反应就成为挽救生命的重要手段。在人们的一般习惯上，能挽救生命的措施一定是某种正性的增强的措施，综合起来，就叫做“增加抵抗力”，而糖皮质激素却实际上与此相反，因而造成人们意识中的某种不习惯和混乱，而这里的关键在于理解反应过度造成自身损害这一概念。



第172篇  全面认识激素的治疗作用
作者：
中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智
yanggates.51.net
在现代医学中，应激反应是一个基本的病生理概念。它是指机体在某些强烈刺激时的功能和代谢的改变。这里面有两个内涵：第一，这个反应，是机体在受到刺激后的反应。第二，这个刺激是强烈的。由于在传统的现代医学中把应激反应于强烈刺激相联系，因此，应激成为一种相对较少的病理现象。现在，我们要在后现代医学系统调节的观点上，重新认识应激问题。所谓应激，就是机体对刺激的反应。这个反应是在机体整体调节机制控制下进行的。由于刺激源的刺激强度有强、中、弱的区别，刺激的作用有长、中、短的区别，所以，机体的反应也有强、中、弱的区别。任何疾病，从某种意义上讲都是一种刺激源对机体的刺激，所以，任何疾病也都是机体所作出的某种强度的应激反应。如果我们暂时不去研究各种疾病的具体的特殊的内容，我们也都可以将各种疾病按应激反应的强度进行分类。这样，我们借用了应激反应的概念，并将这个概念扩大化。机体是一个开放的复杂系统，机体有一个神经体液系统负则整体调节。任何对机体的刺激，机体都会在神经体液系统的调节下作出反应。通过反应，能维持机体内环境平衡的，属生理反应范围，不能维持平衡的，属病理反应范围。在经典的应激反应的研究中，主要研究了两个反应过程。一个是交感神经-肾上腺髓质反应。第二个是下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质反因。这两个反应，对维持生命都是有重要意义的。但是，这两个反应都有自身的弱点。交感神经-肾上腺髓质反应引起血管的强烈收缩和血液在体内的重新分配。时间较长之后，将因缺血器官的病变而使机体进入不可逆病理过程。而下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质反应，因大量糖皮质激素的分泌，抑制了炎症反应，同时也抑制了机体的免疫功能。时间较长之后，机体将陷入更严重的感染的危险。这两种反应，是机体不得不做出的反应，然而，又是预后不良的反应。正因为如此，虽然对应激反应的研究使我们对生命运动有了深入的理解，但是，在临床治疗中，我们并没有得到更好的理论指导。
正如前面所指出的，激素是对交感神经-肾上腺髓质反应的补充和纠正，是对机体过度反应的抑制。这就表明，在对抗疾病的过程中，交感神经-肾上腺髓质反应是主要的，是主体，而下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质反应是次要的，是第二位的。因此，激素的应用就有一个度的问题。即，用量不够，不能达到补充和纠正的作用；用量过度，机体因免疫抑制而使疾病恶化。这就是在抗非典中激素使用所遇到的困难。这个问题在理论上和在实践上都是无法解决的，正如如在非典治疗中所表现的那样，在这个关键时刻，医疗行为只能起到“帮助作用”。现在我们仍旧可以继续进行讨论，但是，如果不改变思路，就不可能有新的突破。
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花生豆子
2005-12-14 22:11:00
太专业了，看不懂，还是找专家吧
liangzhi
2005-12-14 22:49:00
到处兜售自己的所谓的“后现代科学” --- 不过是伪科学的代名词罢了！

哈哈  这个效果好