宫颈癌曾经一度是妇科恶性肿瘤患者死亡的主要原因。然而,由于宫颈细胞学检查在宫颈癌筛查中的广泛应用,目前浸润性宫颈癌已经相对少见,其死亡率也已下降,退居卵巢癌之后。但是,仅单纯依靠宫颈细胞学检查尚不足以预防宫颈癌。要预防宫颈癌的发生,必须及时清除宫颈癌前病变即宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia ,CIN)。近年来,由于感染HPV的原因,年轻妇女CIN的发生率呈明显的上升趋势,美国病理学会的报告表明,每年超过1百万的妇女患CIN Ⅰ,50万妇女患CINⅡ,Ⅲ。治疗CIN的方法有观察(随诊)、局部切除、电烙、冷冻、激光、宫颈环形电切除术(LEEP)、锥切术及子宫全切除术等。这些治疗CIN的方法已经广泛应用于临床,妇产科医师并不陌生,本文不再赘述。但是,如何恰当的选择这些方法治疗不同级别的CIN,达到正确治疗目的,避免治疗过度或不足,却是一个令人困惑而值得探讨的问题。为此,美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)于2001年专门举行研讨会制定了有关组织学诊断CIN的治疗指南,经过2年的临床实践,于2003年7月公开发表,为我们临床处理CIN提供了指导。
一、有关术语
CIN的诊断一旦成立,即涉及到治疗问题,在治疗前明确3个问题,这对于选择治疗方法很有必要: ①如果不治疗,CIN发展为宫颈癌的可能性有多大? ②CIN是否伴有浸润癌? ③患者的年龄与有无生育要求。因此,对于CIN的临床处理应充分遵从循证医学的原则,仔细考虑所选治疗方法对患者的益处和可能带来的并发症与损害。对于不同级别的CIN,所选择的处理方法有所不同,为此,ASCCP根据循证医学原则,对提供证据的临床资料进行分级评估,提出对选择处理方法的推荐程度术语分为: ①推荐采用(recommended):是指有良好证据支持的唯一选择处理方法； ②最好采用(preferred):是指在有多种方法选择时的最佳选择处理方法； ③可(acceptable):是指有证据提示选择该方法优于其他方法,或无证据倾向于任何一种处理方法选择； ④不采用(unacceptable):是指有良好的证据反对该处理方法的选择。
二、CINⅠ
大量的研究表明,由于病理医师之间观察的差异,致使组织学诊断为CINⅠ的病例也不十分准确。在美国国家癌症研究所有关ASCUS/LSIL的临床研究中,最初诊断为CINⅠ者中,后来经专家病理复习委员会证实仅43%为CINⅠ,其余41%为正常,13%为CINⅡ,Ⅲ。此外,目前大多数诊断CIN均是在阴道镜下取活检,所取标本受限。阴道镜下活检证实为CINⅠ者,经LEEP治疗后,有23%～55%最终确诊为CINⅡ,Ⅲ。
未经治疗的CIN Ⅰ的自然病程特征是具有较高的自然消退率和较低的癌变率。Ostor复习4504例CINⅠ的文献发现,57%的患者自然消退,11%进展为CINⅡ,Ⅲ或癌,其中仅0.3%发展为浸润癌。目前,尚无确切的方法确定哪些CINⅠ病变可以自然消退、持续存在或进展。
2.1 CINⅠ的随访
对于经活检确诊的CINⅠ患者,推荐采用临床随访或治疗。由于大多数CINⅠ病变不经过治疗就可以自然消退,而极少数癌变者也通常发生在部分失访的病例中,因此,多数专家主张,如果阴道镜检查结果满意,对于CINⅠ病变可以不治疗而仅作随访。
前瞻性的研究表明,经活检证实的CINⅠ患者在随访中发展成为CINⅡ,Ⅲ的危险性是9%～16% ,与细胞学中ASCUS发展CINⅡ,Ⅲ的危险性相同,这说明采用重复宫颈细胞学涂片来随访活检确诊的CINⅠ患者是较为安全的方法。在随访的第6和第12个月时,重复宫颈细胞学涂片可累计发现85%的CINⅢ患者。除此之外,尚可采用检测高危型HPV DNA来进行随访,随访2年,可以发现95%的CINⅢ患者。在第12个月时行高危型HPV DNA检测可以代替两次重复细胞学涂片检查。但是,目前尚无研究表明,联合应用阴道镜检查的随访方法是否优于单独应用宫颈细胞学涂片方法,阴道镜检查虽可以减少CINⅡ,Ⅲ的漏诊率,但却增加了费用。CINⅠ患者在随访24个月以后,显示出较高的自然消退率和发展为CINⅡ,Ⅲ的较高危险性。
对于阴道镜检查不满意的经活检证实的CINⅠ患者,采取保守性随访尚存争议,因为这些患者的宫颈管内可能存在隐匿性的高级别CIN或癌灶。在这类患者宫颈锥切标本中,CINⅡ,Ⅲ的检出率为10% ,显然选择随访而不治疗是不恰当的。
2.2 治疗方法
治疗方法包括病变表面破坏术与切除术两大类。表面破坏术即破坏去除宫颈表面病变组织,包括宫颈冷冻、冷凝、电凝、微波与激光治疗等方法,仅推荐应用于具有阴道镜检查结果满意且必须排除颈管内有浸润性宫颈癌的患者。切除术包括LEEP、激光、冷刀与电刀锥切术(诊断性切除术) 等方法,常用于表面破坏术后复发的CIN 患者,这是因为复发或持续性CIN 病变常发生在宫颈管内,阴道镜无法检查到,因而
不宜采用表面破坏术治疗。
已有多项随机对照研究表明,采用激光、冷刀及电切等不同方法治疗CIN,其切净程度与并发症均无显著差异,而切除术的优点在于可以获得病变的组织学标本。电切术具有手术时间短、出血少及术后阴道镜易于观察等优点。但就术后病理学评价病变切缘的切净程度而言,电刀则不及冷刀。因此,如何选择最佳的治疗方法,应取决于医师的经验、患者的意愿、可利用的治疗设备、所期待的治疗效果以及是否除外了浸润癌等。
2.3 推荐采用治疗方法
2.3.1 阴道镜检查结果满意者的治疗
对于阴道镜检查结果满意,选择临床随访的CIN Ⅰ患者,最好采用第6和12个月时重复宫颈细胞学涂片检查,或第12个月时采用高危型HPVDNA检测方法随访。在随访中,如果重复细胞学涂片检查结果提示为ASC(非典型鳞状细胞)或更严重的病变、或HPV DNA阳性,即应进一步行阴道镜检查(最好采用)。如果两次重复细胞学涂片检查结果为阴性、或在12个月时HPV DNA阴性,即可转为每年的细胞学筛查(最好采用)。另外,也可采用在12个月时重复细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法进行随访,如细胞学与阴道镜检查发现病变消退的高危患者,推荐采用在12个月时重复进行细胞学检查。
对于需治疗的患者,则可采用病变表面破坏术与诊断性病变切除术。
2.3.2 阴道镜检查结果不满意者的治疗
最好采用诊断性病变切除术。对于孕妇、免疫力低下的患者与未成年患者,可采用选择随访。
2.3.3 不采用的治疗方法
对阴道镜检查结果不满意的CINⅠ患者,不采用病变表面破坏术。子宫全切除术也不是首选治疗方法。对于治疗后复发或持续存在的CIN患者,其病变常位于宫颈管内,阴道镜检查不易发现,最好采用宫颈病变切除术治疗,而不采用表面破坏术治疗。
三、CINⅡ和CINⅢ
CINⅡ相当于宫颈上皮中度非典型增生,CINⅢ相当于重度非典型增生与原位癌。文献表明,未经治疗的CINⅡ患者,有43%可自然消退,35%病变持续存在,22%发展成为原位癌和浸润癌。未经治疗的CINⅢ患者,32%可发生自然消退,14%病变进展,其余病变持续存在。
3.1 推荐采用的治疗方法
3.1.1 阴道镜检查结果满意者的治疗
在除外浸润癌之后,可采用宫颈诊断性病变切除术或病变表面破坏术。为了保证治疗效果,无论选择哪一种方法,均应注意手术时不但要去除病灶,而且要去除整个移行带,而不应只是去除阴道镜下的所见病变。尽管有研究认为,病变切除术与表面破坏术的预后相近,但是宫颈病变切除术可以获得所切除病变标本的病理诊断,从而减小微小浸润癌和隐匿性浸润癌的危险。一项大样本研究表明,在对3783例接受宫颈病变表面破坏术患者的随访中,4例诊断为微小浸润癌,5例为浸润癌。因此,一些专家推荐,对于CINⅡ,Ⅲ病变,应采用宫颈病变切除术治疗,特别是对于有浸润癌或隐匿性浸润癌危险的病变患者。不采用子宫全切除术作为CINⅡ,Ⅲ的首选治疗方法。
3.1.2 阴道镜检查结果不满意者的治疗
推荐采用诊断性宫颈病变切除术,然后送标本病理诊断。据统计,这类患者在经诊断性宫颈锥切术后,约有7%以上患者为隐匿性浸润癌。
3.1.3 妊娠
在妊娠期CINⅡ,Ⅲ发展成为浸润癌的危险性较小,产褥期病变的自然消退的比例相对较高。一项研究表明,153例患有CINⅡ,Ⅲ的孕妇,69%病变自然消退,无浸润癌发生。因此,对于CINⅡ,Ⅲ的孕妇的治疗主要目的是明确有无合并浸润癌或隐匿性癌的存在。患者在妊娠期接受诊断性锥切术或LEEP治疗,可能导致出血和早产,这常常是孕妇CIN病变不能及时诊断和病变高复发或持续存在的原因。有研究表明,47%的孕妇接受LEEP治疗后,在产褥期仍发现有残留的CIN。因此妊娠期采用诊断性切除术仅限于未排除浸润性癌的妇女。
3.2 诊断性切除术切缘状况的分析
目前普遍认为,诊断性宫颈病变切除术后病理学边缘的状况,是CIN复发或持续性存在的一个危险因素。Vedel等对381例CIN 接受冷刀宫颈锥切患者进行研究,发现切缘阳性者的复发率或病变持续率为16%,而切缘阴性者仅为4%。大多数研究认为,复发或持续性CIN更容易发生在切缘阳性的患者,但也有个别研究经过多变量因素分析认为,切缘状况不是残留病变的独立预后因素。此外,接受LEEP治疗的患者中,有40 %的病理检查切缘阳性,但在术后的随访中却证实大多数CIN已不存在。因此,对于切缘阳性的患者,应告知患者观察与进一步手术的相对危险性,根据患者的年龄、生育要求、个人意愿及其他因素,进行个体化临床治疗。对于选择进一步治疗的患者,重复切除时应权衡手术并发症的危险与患者希望根治残留病变的愿望,对不宜再次行宫颈病变切除术者,可采用子宫全切除术治疗。
3.3 随访
CINⅡ,Ⅲ在治疗结束后,可采用细胞学检查或细胞学与阴道镜检查相结合的方法进行随访,间隔时间为4～6个月。采用细胞学方法随访,如果检查结果连续3 次为“阴性鳞状上皮内病变或癌变”,推荐采用每年细胞学进行随访；如检查结果为ASC 以上,则应进一步行阴道镜检查。也可选择至少间隔6个月的HPV DNA检测作为随访方法,如果高危型HPV DNA阳性,推荐采用阴道镜检查;如果HPV DNA阴性,则推荐采用每年细胞学检查随访。不能仅仅根据1 次HPV DNA检查的阳性结果,而无其他检查(细胞学、阴道镜、组织学)就行重复锥切术或子宫全切除术。对于治疗后切缘或宫颈管内有CIN的患者,最好采用阴道镜检查与宫颈管内取样的方法进行随访,间隔时间为4～6个月。在诊断性锥切术后,当宫颈切缘或宫颈管内取样证实尚还存在CINⅡ,Ⅲ时,可采用再次诊断性锥切术;如不能再次实施锥切术时,可采用子宫全切除术治疗;对于复发或持续活检证实的CINⅡ,Ⅲ患者,可采用子宫全切除术治疗
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