给张功耀教授介绍一文章

给张功耀教授介绍一文章
本来张功耀教授对我帖子的主要观点并不反对,就没有必要再多写了,只是偶尔看到了这一文章,可能对他有帮助,所以转来.

后基因组时代的统一医药学——展望21世纪复杂性科学的一个新前沿


??旧话重提，毛主席20世纪50年代提出中西医结合创造统一新医药学以来，一直存有两种截然不同的观点：以中国中医药学会学术部主任论文《论中西医的不可通约性》为代表的不可通约论认为，“人类医学需要中西医共存”“不可能相互通约结合为一”；以祝世讷、李福利和张斌等学者为代表的另一派认为中西医可结合而达成统一。笔者支持后一观点即可通约论，但也部分支持不可通约论即如果中医药学按其原来面目原封不动，那就不可通约(incommensurable，即缺少共同尺度无法比较)。因此笔者认为要实现中西医结合的统一医药学，关键之一是中医药学的现代化，即给中医药学的理论概念、疗效及其机制赋予现代科学内涵。?
??本文试图探讨中医药学如何利用后基因组时代的研究成果实现现代化的某些方面，并从复杂性科学角度理解基因组学的“现代性的局限性”，论述中西医结合统一医药学成为21世纪复杂性科学一个新前沿的可能性。?
??1?后基因组学为中医药学现代化缔造绝好契机?
??两年前中科院人类基因组中心杨焕明教授指出：基因组学是中医药学现代化的一个切入点。如果说前10年基因组学的核心是基因组的测序和作图，那么现在以功能基因组学和蛋白质组学为核心的后基因组时代(postgenomic era)将更为中医药学现代化缔造新的绝好契机。?
??中医药学是唯象科学，其理论是一种自洽的法则和原理系统，通过无数实践或多或少被证实从而可以用来解释(反映)人体某些整体水平的规律和本质。由于它未能与现代科学结合并用现代科学概念表述，大大影响其普适性。充分利用后基因组时代的科研成果给它赋予现代最前沿科学的内涵，既可提高其普适性，又可使其掌握的规律和本质更具体更深刻。而且由于它的疗效主要来源于人体黑箱系统的辨识和控制，通过后基因组实验技术揭示其分子机制，除解决中医药治病知其然不知其所以然的困惑，还有可能发现人体及其疾病的新规律新本质(例如发现孤儿受体的配体及其作用)。?
??阴阳学说是中医理论核心，说明人体这种或那种对立生命过程统一性的维持或破坏是健康、亚健康或疾病的关键。大量功能基因组学和蛋白质组学材料支持这一论点。如Bcl-2与BAX这对基因及其产物的失衡是细胞凋亡过度或不足所致疾病的分子机制；恶性肿瘤是抑癌基因突变导致的癌基因与抑癌基因统一性的破坏；哮喘是T淋巴细胞亚群TH1基因与TH2基因统一性的破坏；血管退行性病变是血管生成素Ang 1基因与Ang 2基因统一性的破坏等等。?
??“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”，正邪是中医理论特别是诊断治疗学的基本概念。去年4月德国出版了由37位学者撰写的专著《对抗疾病的基因》，报道了局限艾滋病病毒的人类基因、抗老年性黄斑退变基因、抗肿瘤形成基因、抗肥胖基因、抗动脉粥样硬化基因、保护心脏的载脂蛋白基因、保护血管内皮细胞的基因、抗疟疾的基因，等等。可考虑中医扶正祛邪是否与之有关。?
??中药复方配伍治病一般认为是多靶点起作用。通过可包容成千上万基因或蛋白质的生物芯片等技术测定治疗前后的基因表达谱及蛋白质谱可能揭示通过哪些靶点起作用。?
??蛋白质是基因表达后发挥功能作用的产物，非常重要。因为基因表达谱中存在一个有关基因不一定意味着就有一个对应的蛋白质，所以不能只看基因表达谱，更要看蛋白质谱，特别是蛋白—蛋白相互作用的分子谱(molecular profile)，对中医复方研究更重要，前不久报道的所谓“连坐法”的酵母双杂交检测技术(yeast two-hybrid assay)可加以揭示。连坐法是根据两种能相互作用的蛋白质其功能一般应相似的原理，观察一种已知功能的蛋白质与未知功能的蛋白质是否发生相互作用，若发生则后者与前者具有相同或相似的功能，由此除了解众多蛋白质的相互作用外，还可用以揭示未知蛋白质的功能。“连坐”(guilt-by-association)指一人犯罪其家人要连带受罚。?
??中药复方能调控某些关键性功能基因已有若干报道，但复方如何通过信号转导途径发挥其疗效，笔者尚未见报道。按信号转导级联成分大都为蛋白质(如受体、G蛋白、激酶、转录因子)，故测定蛋白—蛋白相互作用的双杂交检定技术也可用于揭示复方对细胞内信号转导发挥作用的分子机制(包括有可能发现新的药靶)。新近国外已有用该法探讨全细胞信号转导及代谢途径的文献报道可供参考。?
??辨证论治——个体化诊治是中医的精华。“证”实质研究曾费尽很多学者的心机。现在有学者认为应建立证的基因表达谱，以揭示证的实质。另有学者认为基因表达谱也许将是把西医的“病”与中医的“证”统一起来的“连结点”。笔者认为，从遗传学角度看，“证”和“病”都是通过病人不同性状特征反映出来的“表型”(phenotype)，但其具体的基因型与表型的关系(genotype-phenotype relationship)可能不尽相同，有待研究。“证”是中医在临床中辨识的整体层次的表型，相当于西医的“临床表型”(clinical phenotype)。西医的“病”则既有整体层次的临床表型的描述，如根据Parkinson氏病的统一临床量表(UPDRS)检测同一疾病不同类型的临床表型的差异；也有从细胞组织
基因表达
??层次描述“病”的“分子表型”(molecular phenotype)。后基因组时代发展特点之一是从基因组学到蛋白质组学到目前的“表型学”(phenomics)，因此中医“证”实质研究可加以借鉴。但看来应注意的是，中医因时、因地、因人制宜加上反映病因、性状、部位、范围、动态等要素的临床表型要比西医“病”的临床表型内容丰富得多。目前西医除个别(如文献)用临床量表检测临床表型外，大多数仅用个别判定临床结局(outcome assessment)的次要结局指标(替代终点指标surrogate end point indicator)，这些指标不易反映对象本质联系而易误导。如文献研究家族性Alzheimer氏病APP、presenil-1及presenil-2基因突变对临床表型的影响时仅用发病年龄与死亡年龄作终点指标。?
??遗传学早有定论：基因产物必须在细胞内环境中发挥功能，细胞必须与其它细胞相互作用，机体必须在多变化的环境中生存，因此基因表达及作为结果产生的表型常是通过个体基因型与内外环境相互作用而被修饰和改变。最新文献也认为，很多人类常见病代表着我们的基因组与环境毕生相互作用的一种积累，预测基因在复杂疾病过程中与环境的相互作用是一种令人气馁的任务。由上可见，基因型与表型不总是一一对应。因此单纯以基因表达谱作为“证”的实质或作为“证”“病”的连结点似欠全面。当然，基因决定的最初产物与末端产物(表型)之间还存在有很多生理、病理生理过程及其相应的生化反应，因此作为逐步深化对证实质的认识，初步从基因表达谱入手是可以的。?
??新近发现，影响人与人之间差异的分子背景有基因序列中的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs，读作nips)、核苷酸被新碱基插入(insertion，缩写I)或原有碱基的缺失deletion，缩写D)。SNPs就是在不同人的基因序列中某单个核苷酸的一个碱基有所不同，从而造成不同人之间对疾病易感性或对药物反应性的差异。目前已完成含有142万个SNPs的人类基因组序列差异的图谱，可供中医证的研究免费使用。但有学者认为SNPs并不等同于疾病易感等位基因；认为从疾病表型预测相应的危险基因型是有条件的，因为表型与基因型之间存在着“一对众多”的关系(one-to-many elationship)。这是利用以上SNPs材料研究中医“证”时要注意的地方。?
??随着基因组技术和计算机科学进展引发的信息革命，西方学者设想未来医学应是“个性化医学”(personalized medicine ，不是我们常说的“个体化医学”individualized medicine)。这种医学主张一个人出生时就给他记录下他的基因型(genotyping)，并送往安全的数据库，以后他的医生即可根据他是否有某病的疾病基因或易感基因以及与药物反应性有关的基因，通过计算机分析(如用机器人分析DNA芯片检测的结果)为他制订有针对性的合理措施，建立计算诊断学和计算预测学(computational diagnostics and computational prognostics)。我们可从中汲取其合理部分，使中医辨证论治的个体化医学更加深化，并提高证的可测性。?
??中药的安全性一直是西方国家政府特别关注的问题。新近国外出现的毒理基因组学(toxicogenomics)用含有人类基因组的DNA芯片检测有毒化合物对哪些基因起作用。中药“无毒不是药”，但经复方配伍或炮制加上辨证用药（不同基因型的个体可能对毒物有不同反应性），根据这些情况再使用毒理基因组学方法，对中药安全性可得出更符合实际的结论(目前国外常将单味中药的毒性外推而全盘否定所有含有该药但经配伍的复方)。?
??上述现代化过程将产生大量数据。“数据不是知识”（Data is not knowledge），必须靠多学科的帮助，特别是生物信息学（Bioinformatics）从数据库中发掘知识（datamining），包括找出新的药靶。生物信息学还可通过比较，找出整体的人与整体的模式生物间分子谱的异同，从而有可能为证的动物模型研究开拓一条新路。?
??2?“现代性的局限性”——基因决定论面临的困惑和挑战如上所述，后基因组时代的研究成果将为中医药学现代化缔造绝好契机，将为中西医结合建立统一医药学奠定牢固基础。但也应该认识到，现代性也有局限性。正如李政道教授指出的：“仅是基因并不能解开生命之谜，生命是宏观的”。美国《科学》杂志1999年4月2日出版复杂系统专刊，其编辑部导言“超越还原论(Beyond Reductionism)”就直截了当指出现代基因组学还原论方法的不足，指出：“还原论的缺点越来越明显，主要是信息过载和过分简单化，从而可能需要把整合性提上议事日程(integrative agenda)以补充占支配地位的还原论方法”。复杂性科学家Cilliers也撰文指出现代还原论分析方法的局限性，认为“更仔细考察复杂系统的特性可显示分析方法在处理复杂性时的局限性…对复杂系统的分析即将部分从系统分割出来永远会造成严重的歪曲”。去年英国《自然》杂志功能基因组学专刊中的一篇文章“扩展基因组空间”的作者将功能基因组学的还原论方法比喻作小孩拆开一个神奇的黑箱，其中一些部件他立刻认得因为他以前见过，有的要靠猜测，有的则完全神秘莫测，但打开黑箱(功能基因组)的长远目标是要了解各部件放回去是如何一起工作而构成一个有功能的整体(functional organism)。整体中是基因网络产生蛋白质网络，后者又调控前者，以至无穷，因此应从功能到整合(From function to integration)而不能只看到基因组功能。基于还原论的基因决定论面临的无法解释的事实举例如下：?
??1、不同基因突变可导致相同的临床表现(临床表型)。如Alzheimer氏病的APP基因、presenil-1基因或presenil-2基因的突变可导致临床无法区分的Alzheimer氏病。?
??2、基因外改变(epigenetic change)，即影响表型而不改变基因型的变化，也即不改变遗传信息而导致细胞遗传性质改变的变化。如抑癌基因的启动子区域(不是基因本身)的异常甲基化可导致抑癌基因不能表达而发生癌肿，但抑癌基因本身没有改变。基因外遗传学(epigenetics)以至基因组外遗传学(epigenomics)研究特别是它在肿瘤发生及转移中的作用已成为热门课题。?
??3、Nijmegen breakage 综合征不存在基因型与表型的对应关系：具有相同基因型的患者可呈现不同的表型；具有不同基因型的患者可呈现相同的表型(Arch Dis Child 2000;82:400-6)。?
??4、转入同一基因在不同个体表达可不相同。如两姐妹同患缺乏腺苷脱氨酶(ADA)基因所致严重联合免疫缺陷病(SCID)，给她俩转入ADA基因，一人表达为0?1%，另一人为60%。还可举出更多事例，但归根结蒂，就像分子生物学家Mauron博士在近日《科学》杂志上撰文批评人类基因组序列检测完成后出现的“基因组形而上学”(genome metaphysics，指将基因组片面看成是决定人的个体性的核心 core of individuality and human nature，而把外部的影响当成偶然事件)一样，我们的对象是人，人是钱学森教授指出的“开放的复杂巨系统”；人包括可还原和不可还原、随机和确定、线性和非线性性、有序和混纯…不能单纯用还原方法，应同时使用复杂系统的研究方法。?
??由于近年对复杂系统的研究惊人地增长，英国《自然》杂志今年3月也跟2年前美国《科学》杂志一样出版了复杂系统专刊，发表了5篇综述文章。中医药学是数千年针对活着的整体的人及病人而形成的复杂性医药学，与还原论为主要研究手段的基因组学和西医其它合理内容紧密结合，既可弥补现代基因组学研究方法的局限性，又有望解决人体既有可还原又有不可还原成分的问题，从而可获对人体全面而深刻的认识。?
??3?中医药学是针对开放复杂巨系统——人及其疾病的复杂性医药学中医药学可以认为是一门复杂性医药学，笔者暂且称它为“医学复杂性科学”（medical complexology）。?
??首先，中医药学数千年来通过实践和理论思维以无数活着的整体开放复杂巨系统的人及其健康与疾病作为认识和改造的对象。?
??其次，中医药学的形成主要通过人体黑箱试错法以及多输入—多输出状态变量系统分析法。黑箱方法是现代控制论处理其内部结构不清楚但需了解其特性或状态的复杂系统时使用的方法。其理论根据是：只要给该系统以外部作用并观察其对此作用的效应，即给它输入信号然后观察其输出信号，通过输入与输出的关系，即可把握该系统的内部特性或状态。?
??不了解人体黑箱内部结构的细节是中医的不足；但在完整的人体黑箱上采用试错法却有可能个体的“诸多关系的总和”上，在未被支离破碎分割开从而不至于被歪曲的复杂系统上，在机体“多样性的统一”上把握某些整体的本质（只要确有疗效，即输入与输出存在因果关系），这是中医药学的长处。何况试错法（“神农尝百草日遇七十毒”）又是科学哲学权威波普尔（Popper）大力倡导的“证伪”（“否证”）的科学方法；中医早就自发采用的多输入—多输出状态变量系统分析法又是20世纪60年代才出现的现代控制论处理复杂系统的系统分析法。因此，从科学方法论角度可以认为中医药学是把握人这一开放复杂巨系统的医
药学。?
??第三，中医药学具有很多复杂系统的特征，因而更有利于对付人体复杂巨系统。?
??复杂性科学家Colliers 1998年曾列举复杂系统的若干特征。这些特征中医药学几乎全都具备。?
??例如：?
??（1）系统由大量动力学相互作用的基本组分所组成。（中医五脏六腑、五行相生相克、营、卫、气、血、精、气、神、阴阳互根、正邪相争…恒动观）
??（2）系统中的相互作用是信息的传递。（经络信息通道、经气信息…）?
??（3）相互作用是非线性的。（针刺微小刺激可“牵一发而动全身”；“重阴必阳，重阳必阴”；“重热则寒…重寒则热”…）?
??（4）相互作用具有反馈机制环（loops with feedback mechanism）。（五脏五行相生、相克、相乘、相侮…）?
?（5）远离热力学平衡，开放性，经常吸取能量流以维持系统的自组织和生存（耗散结构）。（“脾为后天之本”、“脾主运化”、“得谷者昌，失谷者亡”。开放性：“人与天地相参”、“因于天时…大病乃成”“毋逆天时，是谓至治”“天地合气，命之曰人”…）?
??（6）层次性。（“心为君主之官…”）?
??（7）时间序列性。（子午流注、五运六气…）?
??4?中西医结合创建统一医药学，为21世纪复杂性科学开拓一个新前沿复杂性科学是21世纪新兴的科学，目前涉及的范围很广，已开始渗透到物理、生物和社会三大层次，但生物层次中仅以脑的复杂性为标志，并未将医学作为一门学科列入议事日程。笔者认为，通过以上努力，深化原有的中西医结合，将现代化并有所新发现的我国传统复杂性医药学与西医现有一切合理先进内容结合的统一医药学，可以为上述生物层次的复杂性科学开拓一个新标志新前沿。?
??实现上述中西医的统一从哲学高度看就是分析与综合的辩证统一。如恩格斯所说，“没有分析就没有综合”。因为通过分析可从错综复杂的现象中，从事物诸多属性中发现某些本质属性，明确对象产生和存在的某些根据；通过综合可把已分解的对象作为有机的整体并在它与其它事物的必然联系中把握对象的规律性。综合必须有分析为基础，传统中医药的现代化就是为它提供可以有的基础。?
??《科学美国人》杂志资深作家Horgan曾悲观地认为，复杂系统的定义有31个之多，怎能让研究者创立统一的理论？笔者认为美国《科学》杂志的简明定义可以接受，即复杂系统是这样的系统：通过对它的组成部分的了解不能对它的特性做出完全的解释。如本文第一、二节所述，基因型与表型的不一一对应以及基因决定论不能解释的事实等，说明西医虽有丰富的分析得来的基因组学知识，仍需整体性、系统性的中医药学的补充和统一。?
??诺贝尔物理奖获得者盖尔曼（Gell-Mann）在他的《夸克与美洲豹——简单性与复杂性的巧遇》一书中把基本粒子夸克比作简单性，美洲豹比作复杂性。可否把《科学》杂志评其为“过分简单化”的基因组学比作相对简单性，中医药学比作复杂性，从而把两者的结合比作简单性与复杂性的整合？统一医药学作为以开放复杂巨系统的人为对象的科学，其研究方法还有待探索和发明。?
??正如叶鑫生教授等指出的，传统中医药学大多数定性内容没有足够的定量分析的支持，宏观层次的认识缺少微观层次的基础，概括的理论缺少精确的阐述，因此单独采用原封不动的造成上述缺陷的传统中医药学的研究方法难以完成统一的任务。?
??钱学森教授1990年提出的定性与定量相结合的综合集成方法，是“现在能用、唯一能有效处量开放的复杂巨系统的方法”。其实质是将科学理论、经验知识和专家判断相结合，提出经验性的假设，再用经验数据和资料以及模型对其确实性进行检测，经过定量计算及反复对比，最后形成结论的方法。其中如经验、专家判断、经验性假设的提出以及经验数据资料的积累，传统中医药学专家将大有可为。?
??对复杂性和简单性关系有浓厚兴趣的盖尔曼在论及复杂系统整体与系统各层次间联系的研究时曾指出：科学工作者不仅要研究各层次上的那些定律，同时还要从上而下及由下向上地在它们之间建构阶梯…在心理学与生物学之间建构阶梯时，最好的策略是不但要从底部向上，而且要从顶部往下进行考察。现实的人体生命科学中确有这种“从上而下”与“从下向上”建构阶梯或进行考察的事例。这也应是简单性与复杂性整合统一的新医药学可以采用的方法。“由下向上”或“从底部向上”的研究有从基因序列→基因组序列→基因组表达谱（也称转录物组transcriptome，是细胞表型的主要决定簇）→蛋白质组→代谢物组（metabolome）→模块细胞生物学（modular biology, 认为细胞功能诸如信号转导等是若干由很多种类分子相互作用构成的“模块”module 如核糖体所组成）→整合生物学（integrative biology）→临床表型（包括行为表型）。从基因组学研究行为是未来研究方向之一。近日整合基因组学与蛋白质组学方法探讨代谢网络，都是由下向上的研究。再往上可能出现“天人合一”的宇观医学。?
??反向遗传学（reverse genetics）使基因突变、敲除（knockout）或敲倒（knockdown，使该基因受抑制），然后观察其表型的变化，也是由下向上的研究方法。相反，正向遗传学（forward genetics）从表型了解基因型的变化，则是“由上而下”建构阶梯的例子。?
??传统中医药学特别重视人的生存质量，它通过四诊进行的辨证论治，以及西医根据患者生存质量进行临床结局研究的方法，是目前最好的“从顶部往下进行考察”的方法。再往下可以对若干带整体性网络进行考察。如神经网络、神经一内分泌一免疫网络、细胞因子网络、代谢网络…然后再往下，通过模块生物学（包括胞内信号转导）、蛋白组学、转录物组学（transcriptomics）、基因表达谱、基因组序列。再往下可从量子水平考察，如目前已有量子生物学、量子药理学，未来可能出现量子病理生理学。?
??从目前“向下”“向上”的研究中看来，还有一个阶梯与阶梯之间的中间地带需要考察。其中将很有意义的中间地带或中间道路（the middle way）是宏观与微观之间即“介观”（mesoscopic）这一地带，目前仅有少量生物物理学文献，未见医学应用方面的文献，如只有DNA内部动力学的介观描述之类文献。统一医药学的深入研究特别是探讨传统中医药学的疗效机制时可能揭示这一中间地带的一些奥秘，可能为创立“介观医学”（mesoscopic medicine，主要是纳米尺度上的医学）做贡献。?
??关于中西医结合统一医药学同道李福利、祝世讷等学者均有独到见解的论述。笔者在20年前撰写出版《医学科学研究入门》一书的序言中曾说：“作者坚信，用唯物辩证法指导中西医结合（或各民族传统医学与现代医学结合），不仅是发展我国医学科学的正确道路，而且也是实现世界医学史中的革命变革，创立世界性新医学体系的正确道路…作者的终身志愿是为参加创立这一世界性的新医学体系而努力…”。笔者愿在有生之年与同道们一起继续为此添砖加瓦。??
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??作者简介
??侯灿（1927年～ ??），男，中山医科大学病理生理学教授、校学术委员会委员，兼中医理论研究室主任，后兼中西医结合研究所顾问，河北医科大学名誉教授，广州中医药大学客座教授，广州市中医专家委员会副主任，中国中西医结合杂志副主编，中国中西医结合学会创建人之一及首届常务理事。现为美国科学促进会特邀国际会员，纽约科学院成员。

侯?灿（中山医科大学广州510089）?
中国中西医结合学会成立20周年纪念大会论文集

是这样的吗？