肾间质纤维化的中医病机和治法探讨

肾间质纤维化(RIF)几乎是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭(ESRD)的共同途径。无论是原发性肾小球疾病或是肾血管及小管间质性疾病，肾功能的损害程度均与小管间质病变的程度密切相关。肾间质纤维化是以细胞外基质过度积聚和成纤维细胞的增殖为病理特点。这一病理改变似属中医微观辨证之癞积范畴。


中医文献有关癞积的记载，最早见于《内经》，《灵枢》日： “卒然外中于寒，若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”《难经·五十五难》则以积聚分脏腑，认为“积者，五脏所生??其始发有常处，其痛不离其部，上下有所终始，左右有所穷处”，与“聚者，六府所成也?? 其始发无根本，上下无所留止，其痛无常处”不同。汉·张仲景《金匮要略·五脏风寒积聚篇》本《难经》之义，认为： “积者，脏病也，终不移；聚者，腑病也，发作有时，辗转痛移”。另在《金匮要略·疟病》篇中，提出癞瘕的病名，谓疟久不解，“此结为瘕瘕，名日疟母”。《诸病源候论·积聚病诸候》阐释癞瘕的症状特点时说： “盘牢不移是癞也，言其形状可征验也”； “瘕者，假也，谓虚假或动也”。巢氏以不动者为癞，动则为瘕，可见癞瘕实为积聚之别名。清·林佩琴在所著的《类证治裁》中确认巢氏之癞瘕“亦犹难经之积聚而已，第无形之瘕聚，其散易，有形之癞积，其破难”，故凡通过“四诊”的宏观检测，见到或触及坚著不移的有形肿块，称为癞积。以此推之，现代中医借助科技手段，如光镜、电镜等检测到肾脏的形态学改变，如肾小管萎缩、间质纤维化，诊断为肾内的微癞积应无疑义。


1 肾间质纤维化的中医病机探讨


近年来，笔者通过对肾间质纤维化中医机制的深入探讨，提出“虚、痰(浊)、瘀、毒”四大病机学说，这四大病机学说实质上也是导致肾间质纤维化发生、发展的关键。四者之中虚是肾间质纤维化的始动因素，痰(浊)、瘀是构成肾间质纤维化的病理基础，而毒是加重肾间质纤维化不可忽视的方面。


1．1 虚与肾间质纤维化 虚作为肾间质纤维化“虚、痰(浊)、瘀、毒”四大病机之首，对肾间质纤维化癞积之发生和发展起着重要作用。癞积虽为有形之物，属邪实无疑，但其多因虚而成，虚是导致癞积形成的重要因素。诚如《灵枢·百病始生》所言：“壮人无积，虚人则有之”。《景岳全书·积聚》进一步阐释说： “壮人无积，虚人则有之，脾胃怯弱，气血两虚，四时有感，皆能成积”。可见正虚是瘕积形成的关键，而本虚标实是其至为重要的病机特点。李中梓《医宗必读》阐发瘕积之病机，说“积之成也，正气不足而后邪踞之”。笔者临床发现，肾间质纤维化是由肾小球疾病和／或小管间质疾病久延不愈，从而损伤正气，出现“久病必虚”之病理机转，伴随着气血阴阳虚损的加重，则肾中瘕积也13益加甚。其瘕积一经形成，又可作为新的致病因素作用于人体，如痹阻肾络，殃及气化，使肾主水的功能不能正常发挥而出现多尿或水肿；阻塞肾关，使肾关开阖启闭失常以致于溺浊不泄而滞留，精微失摄而漏出，成为氮质血症、蛋白尿和低蛋白血症发生的重要原因；积阻肾络，血不能归经则可引起血尿；积耗肾精，精不化血又可成为肾性贫血的原因之一。从而出现因虚生积，因积致虚，虚积互因之病理上的恶性循环。


1．2 瘀与肾间质纤维化瘀作为肾间质纤维化四大病机之一，是构成肾间质纤维化的病理基础。唐容川《血证论·瘀血》强调： “瘀血在经络脏腑之间，则结为瘕瘕”。张志聪《医学要诀》中明确指出： “血之所积，名积”。王清任《医林改错》进一步发挥道： “无论何处，皆有气血，气无形不能结块，结块者必有形之血也。血受寒则凝结成块，血受热则煎熬成块”。可见瘕积的形成与瘀血关系密切，然而瘀血只是癞积形成的病理基础，并不简单等于癞积，必需经历“结为癞瘕” 之13积月累过程，方可酿成斯疾。所以《医宗必读》说： “盖积之为义，13积月累，匪伊朝夕”。故瘀血内著，久不消散，息以成积是瘕积发生的关键。


瘀血的形成是以虚为始发病因，在慢性肾脏病的病程中，不论是气虚、血虚，还是阴虚、阳虚均可导致瘀血的产生。如气虚则血缓而滞；血虚则血少而涩；阴虚则血浓而黏，阳虚则血寒而凝，从而导致脉中之血凝而有止，出现病理上的瘀血证。瘀血的形成和消散；瘀血与微循环功能、血液流变性改变；瘀血与凝血、抗凝、纤溶等相关，都是肾脏病进行性发展、引发小管间质损害的重要因素。


1．3 痰(浊)与肾间质纤维化痰浊与瘀血一样皆是构成肾间质纤维化的病理要素。痰浊的形成是由于脏腑亏虚，转输失职，气化失常，气血、津液不归正化，凝滞而成。诚如张景岳所言： “痰即人之津液，无非水谷之所化，此痰亦既化之物，而非不化之属也。但化得其正，则形体强，荣卫充。而痰涎本皆气血，若失其正，则脏腑病，津液败，而血气即成痰涎? ? 盖痰涎之化，本因水谷，使脾强胃健如少壮者流，则随食随化，皆成血气，焉得留而为痰。惟其不能尽化，而十留一二，则一二为痰矣；十留三四，则三四为痰矣，甚至留其七八，则但见其血气13消，而痰涎13多矣。”除张氏所言脾胃虚弱，津液失输，化生痰浊之外，肾主五液，对津液的贮存、分布、利用及津、液、精、血之间的转化起主导作用。肾元虚衰，精气亏竭，气不化津或肾阴不足，虚火灼津，皆可致清从浊化而痰浊内聚，所以脾肾亏虚是痰浊化生的病理基础。


痰浊既成，滞而不化，易阻抑脉络而产生瘀血。痰浊与瘀血最易相互攀援，以致痰瘀互结，阻于肾络之内或结于肾络之外，引起络道狭窄或闭塞，13久成积。《丹溪心法要诀》说： “积者，有形之邪，或食、或痰、或血，积滞成块”。可见，痰瘀互结是瘕积形成的病理基础。


痰浊相当于现代医学的脂质代谢紊乱、脂质过氧化损害等病变。近年来，有关痰浊证微观辨证指标的实验研究表明，血清脂类代谢异常是痰浊证的生化基础。痰浊凝聚，注入血脉是高脂血症的关键病机，清·张志聪《黄帝内经灵枢集注》说： “中焦之气，蒸津液化其精微??溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏肓丰满。” 可见血中过量之脂浊，实则是痰浊。
高脂血症导致的肾损害早已引起人们的关注。Chanat-l用人系膜细胞体外培养做实验，发现细胞受OX LDL、LDL刺激后能大量合成蛋白多糖、透明质酸、纤维蛋白等系膜基质成分。推测其机理可能是LDL激化了系膜细胞蛋白激酶C(PKC)，进而促进TGF—B在细胞中的合成，TGF—p又以自分泌方式刺激系膜细胞合成纤维连接蛋白、胶原纤维等，同时TGF—B还能刺激细胞产生蛋白酶抑制剂，起抑制基质降解作用，导致系膜基质增厚，肾小球硬化，进一步导致小管间质的纤维化，Luzart l在系统性红斑狼疮病人中观察到，高脂血症时，脂质沉积于肾小管壁，随后嵌入管腔，在管腔中的脂质由上皮细胞和泡沫细胞包裹，进而造成整个管腔阻塞。在2型糖尿病人的肾间质损害中表明了这一点，如无高脂血症就不表现出肾间质的这种特异性损害 1。


1．4 毒与肾间质纤维化毒是导致和加重肾间质纤维化的重要因素之一。毒有内外之分，外毒是气候异常变化作用于自然界某些物质所产生的。临床上常见风热毒邪客于咽喉，湿热毒邪侵淫大肠或窜人溺窍，移毒于肾。内毒是由脏腑功能失常所产生的病理物质，如瘀毒、痰毒、溺毒等。毒具火热之性，毒邪炽盛，可以烧炼营血为瘀，煎熬津液成痰，从而使痰瘀加重而瘕积益甚。从现代医学的角度来看，毒的概念包含了炎症细胞浸润、炎症介质、细胞因子的产生、补体活化以及代谢物质的潴留等内容。这些毒均可导致和加重肾间质纤维化。此外，尚有误治药毒伤肾，是引起和加重肾间质病变不可忽视的因素。


毒邪致肾间质纤维化作用备受现代医学重视。有证据表明，原发性肾小球损伤可激发一系列引起肾间质炎症的级联反应。免疫性肾病如50％狼疮性肾炎患者，其肾小管基底膜有免疫物沉积并伴有炎症细胞浸润。肾小球固有细胞和浸润的炎症细胞分泌的细胞因子、生长因子在肾间质损伤的过程中具有重要作用。细胞因子激活的上皮细胞可释放促使肾脏血流动力学紊乱和肾间质损伤的血管活性物质。细胞因子可刺激间质成纤维细胞增殖、单核巨噬细胞的浸润和炎症因子的分泌，最终导致肾间质纤维化。


2 肾间质纤维化的中医治法


癞积是一个难治性疾病，至今仍未被完全攻克，而隐伏于肾脏的微瘢积，其治疗难度更是如此。中医学早在《内经》就已开始探索瘕积的治疗。如《素问·六元正纪大论》记述： “大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过者死。”强调攻积无犯其正。以后金元时期的张洁古认为“养正则积自除” ，更倡治积以补虚为要。至于如何攻治癞积，朱丹溪之说深得其法， “大法咸以软之，坚者削之，行气开痰为主” ，其中“软之”、“削之”乃治积之体，行气开痰乃祛积之因。至明清时期，对瘕积认识有进一步深入，徐东皋在《古今医统》分析归纳瘕积的诊治得失后说： “养正则积自除，此积之微者也??若夫大积大聚，如五积之久而成癞瘕病坚固不移者，若非攻击悍利之药，岂能推逐之乎?惟虚弱之人，必用攻补兼施之法也。” 《医宗必读》则更有深入的阐述，日： “愚谓积之成也?? 不攻去之，丧亡从及矣。然攻之太急，正气转伤。初、中、末三法，不可不讲也。初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚盛，则任攻伐；且中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气削残，则任受补。盖积之为义，日积月累，匪伊朝夕，所以去之，亦当有渐，太急则伤正气??余尝制阴阳二积之剂，药品稍峻，用之有度，补中数日，然后攻伐，不问其积去多少，又与补中，待其神壮，则复攻之，屡攻屡补，以平为期，此余独得之诀。” 《临证指南医案·癞瘕》日： “总之，治癞瘕之法，用攻伐宜缓宜曲，用补法忌涩忌呆。”上述诸家所论治积之法，与瘕积之本虚标实，虚实兼夹之病机甚为合拍，对今天肾中微癜积的治疗颇多启迪。至于具体用药， 《金匮要略》有“妇人宿有癞病??当下其瘢，桂枝茯苓丸主之” 。此外，尚有治干血的下瘀血汤和大黄座虫丸， 《伤寒论》则有治蓄血的抵当汤、抵当丸等，可供借鉴。吴昆《医方考》记有： “古方有用曲、柏者，化水谷也??用三棱、鳖甲者，去癞瘕也? ? 用水蛭、虻虫者，攻血块也。”何梦瑶《医碥》日： “莪术、三棱、鳖甲，专治积聚”。唐容川《血证论》谓： “瘀血在经络脏腑之间，则结为瘕瘕??瘕之为病，总是气与血胶结而成，须破血行气，以推除之，元恶大憝，万无姑容。即虚人久积，不便攻治者，亦宜攻补兼施，以求克敌。攻血质以抵当汤、下瘀血汤、抵挡丸。”


前人对瘢积的辨治经验，为今天防治肾内微型瘕积，提供了新的思路和方法。