小柴胡汤有何罪?

某大城市为加强中药不良反应监管力度，把小柴胡汤与关木通、关防己同列！为什么如此对待小柴胡汤，小柴胡汤何罪之有？有关小柴胡汤不良反应的翔实资料，国内并未多见（1980年～2000年仅4例） ，而是主要来自日本的报道。因此有必要回顾近三十多年来日本对小柴胡汤的研究和应用的概况。


“小柴胡汤”曾风靡日本


20 世纪70年代初期，日本的津村顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制剂（ エキス颗粒剂）。1972年～1976年，近畿大学东洋医学研究所主任有地滋教授通过４年研究，在和汉药研讨会上发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗效果”的报告，在日本引起不同凡响。此后又有21家汉方厂家加入生产开发小柴胡汤行列，对小柴胡汤进行多方面的研究，呈现了空前的小柴胡汤热。


理论研究：证实了对肝损害的预防作用


小柴胡汤最先应用于治疗慢性肝炎，因此实验室注意了保护肝细胞的研究：小柴胡汤对四氯化碳和半乳糖胺造成的急性肝损伤具有保护作用，不仅抑制肝细胞的坏死，而且能直接抑制肝纤维化。对肝再生的实验研究表明，肝组织的有丝分裂指数为对照组的２倍。小柴胡汤通过加速细胞周期，作用于细胞G1（细胞准备复制DNA的时期）后期而促进了肝脏再生。以丙肝患者外周单核细胞分析白细胞介素1（IL－1）、白细胞介素3（IL－３）、白细胞介素4（IL－4）、白细胞介素5（IL－5）、白细胞介素10（IL－10）及r－干扰素（r－IFN）等细胞因子的产生以及小柴胡汤对其影响，结果发现丙肝患者细胞因子产生过量，可引起变态反应及体液免疫异常，小柴胡汤可纠正其异常。又应用简化mRNA差异显示法分离和鉴定，从分子水平提示该方对肝损害具有预防作用机制。


免疫调节研究：证实对乙肝治疗有效


小柴胡汤可增强产生IL－１和IL－２；虽抑制IL－３的产生，但可增强IL－３的感受性，并呈浓度依赖性；还增强通过Ｂ细胞增殖与抗体产生系统有关的IL－４以及最终诱导Ｂ细胞抗体IL－６的产生，具有增强抗体产生的作用；既可诱导抑制性Ｔ细胞活性，又可激活辅助性Ｔ细胞活性。由于小柴胡汤能促进生成IL－１、IL－２，所以有诱导ｒ－IFN的作用。ｒ－IFN不仅有抗病毒作用，而且增强天然杀伤细胞（NK）和杀伤性Ｔ细胞的活性，因而使用IFN及其诱导剂可以破坏感染的肝细胞，排除乙肝病毒。小柴胡汤诱导ｒ－IFN的作用，是对乙肝治疗有效的机制之一。


临床应用：扩大了治疗范围


小柴胡汤原是《伤寒论》治疗半表半里少阳证的方剂，当津村顺天堂等厂家制成颗粒剂后又扩大了临床应用范围，如应用于治疗感冒、发热等病，70年代以来有地滋等不断发表的有关研究显示，小柴胡汤被广泛应用于慢性乙肝、丙肝、肝硬化、肝癌等治疗。如有连续报道：小柴胡汤可明显改善HBeAg阳性慢性肝炎患者的GPT及GOT，其后随投药时间的继续而持续降低。小柴胡汤可以有效地治疗丙肝，抑制或延缓肝硬化、肝癌的发生。小柴胡汤可引起巨噬细胞等免疫细胞的连锁反应，表明小柴胡汤对患癌机体和癌细胞有生物反应调节物（BRM）作用。认为小柴胡汤还可通过免疫机制调节可用于肿瘤的预防及治疗。另外，小柴胡汤治疗支气管哮喘、过敏性皮肤病、习惯性流产、中枢性味觉障碍、癫痫、IgA肾病、黑色素瘤、艾滋病等。


日本对小柴胡汤研究之深、应用之广，引起了中国乃至世界很多国家的关注。


小柴胡汤副作用引风波


有关资料显示，小柴胡汤在日本是使用最多的药物，估计每年服用小柴胡汤者有100万人，消费金额约90亿～130亿日元。但在广泛地应用于治疗慢性肝炎过程中，却连续出现了小柴胡汤引起间质性肺炎甚至死亡的报道。最初报道的１例，是1989年报道小柴胡汤引起间质性肺炎。患者为一名70岁的女性，主诉发热、干咳、呼吸困难，胸部Ｘ线检查两肺呈弥漫性粒状网状阴影，小柴胡汤引起的淋巴细胞刺激试验（DLST）阳性，初步诊断为小柴胡汤引起的间质性肺炎。立即停服小柴胡汤，并给予类固醇剂治疗，约2个月后肺炎痊愈。其后再用小柴胡汤进行诱发试验，结果同样呈阳性反应。因此，认为是小柴胡汤引起的间质性肺炎。1991年2月，日本厚生省决定对汉方药提取剂进行再评价，即把汉方药提取剂适应证变换为西药适应症表现形式进行。1994年3月，小柴胡汤被最先通过。医生们（包括不大了解汉方的西医）更喜欢应用小柴胡汤治疗慢性肝炎，尤其是丙型肝炎。然而，此后不断报出因服小柴胡汤出现间质性肺炎的新闻。1996年3月，日本厚生省在“紧急安全情报”中发出了“关于小柴胡汤严重的副作用——间质性肺炎的警告”。《朝日新闻》还在头版头条刊登“1994年以来，得间质性肺炎88人，其中有10人死亡”消息。此后，NHK以及其他报纸、周刊也陆续播放或刊登了一些医学专家对小柴胡汤以及汉方药副作用的看法。人们对小柴胡汤更加关注。至1999年底，因服小柴胡汤造成间质性肺炎已升为188例，死亡22例。日本厚生省2000年1月14日发出“医药品医疗用具等安全性情报”通令：全面禁止肝炎、肝硬化、肝癌患者使用小柴胡汤。


“安全性情报”对小柴胡汤评价偏颇


1989年12月《日本胸部疾患学会杂志》首次报道了小柴胡汤引起药物性肺炎１例，之后其他报刊也陆续刊登了小柴胡汤引起肝功损伤之类的报道，对间质性肺炎尤为重视。《日本东洋医学杂志》从1996年第47卷第1期起开辟了汉方药副作用情报专拦。对小柴胡汤引起间质性肺炎，1998年第49次日本东洋医学会学术会上针对这一问题进行了专题讨论。从西医的病理看，小柴胡汤引起的淋巴刺激试验（DLST）阳性，所以考虑可能与变态反应有关。实验研究亦发现，在培养的肺成纤维细胞中加入小柴胡汤，会使IL－6、IL－8生成增加，这与干扰素的作用相似。所以小柴胡汤与干扰素合用，更易引起间质性肺炎。发生间质性肺炎者多为50岁～70岁的老人，而且长期患有慢性肝炎，所以考虑小柴胡汤引起间质性肺炎可能与免疫力低下有关。通过小柴胡汤对肺成纤维细胞产生细胞因子的影响观察到：间质性肺炎患者的支气管肺泡的活性化中性粒细胞比正常人增加10～100倍，服用小柴胡汤进一步促进IL－8的产生，分解细胞外基质而使肺纤维化进展，但是人体具有防御功能，IL－6产生亢进有抑制炎症的作用，而且小柴胡汤也有抑制肺纤维化细胞增殖的作用，不能证实小柴胡汤引起间质性肺炎。有人报道小柴胡汤还能治疗间质性肺炎。有的研究认为，小柴胡汤引起的肺炎属药物性、变态反应性肺炎，是完全能够治愈的，但是为什么出现死亡呢？这确是一个值得研究的问题。通过对死亡病例的研究表明，患有特发性间质性肺炎者服用小柴胡汤，部分患者出现急性炎症，即一种变应性肺炎，此时若停用小柴胡汤，则这种药物性肺炎很容易治愈，如给激素就能使病情完全得到控制。之所以出现使病情恶化甚至死亡的肺纤维化，是由于在已病状态下长期服用小柴胡汤，使IL－6、IL－8乃至整个细胞因子网络的功能失调，其反应超过变态反应，从而引起能够导致肺纤维化的细胞因子的重新表达，使急性炎症恶化，肺组织迅速纤维化而致死亡。小柴胡汤引起间质性肺炎归为变态反应的主要依据是DLST阳性，其作用机制尚不明确，但过度服用、不正确服用是重要原因之一。因此，在日本有４种看法：①从汉方药引起变态反应报告分析，认为黄芩与变态反应有关，这是比较一致的看法。②可能与汉方药本身所具有的免疫增强作用有关。③可能与汉方药的香气成分有关。④汉方药提取剂在肺内沉着被巨噬细胞吞食其作为异物可能引起沉积或纤维化。


从药理学流行病学进行探讨，血清药理研究认为小柴胡汤抑制成纤维细胞增殖，从而抑制脏器纤维化；抑制肝细胞损害，特别具有细胞膜稳定作用等。未能证实小柴胡汤引起间质性肺炎。日本1996年3月统计表明，引起间质性肺炎的发病率为十万分之一，死亡率为百万分之一。这一统计数字表明，小柴胡汤安全性是目前西药所达不到的高度。因而对小柴胡汤引起间质性肺炎有３种观点：①是小柴胡汤毒性副作用或误治结果。②是一种变态反应。③小柴胡汤与间质性肺炎无因果关系。一部分医生认为小柴胡汤是一种药物，既然是药物就会有副作用。干扰素无论是副作用严重程度，还是出现率，都高于小柴胡汤。但小柴胡汤副作用死亡事件惊心动魄，人们惧怕小柴胡汤，再也不敢服用。不少人认为，风波的产生与目前日本医疗体系在行政管理上以西医为基础不无关系。人们对日本厚生省的管理不满，对厚生省2000年1月14日发出对“肝癌、肝硬化患者全面禁止使用小柴胡汤”禁令不满，认为厚生省忽视中医理论、只重视西医观察指导，使能治愈的患者没有治愈反致死亡。“安全性情报”只强调了对小柴胡汤不利的消息。

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