[转帖]中医临床科研设计的几个问题

中医临床科研设计的几个问题（上）
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[关键词] 科研设计
健康网讯:            四川省中医药研究院 张 毅 研究员（6
10041）
    提高临床疗效和学术水平是当前中医医疗亟需解决的问题，关系到"中医牌还
能打多久"这个中医的命运问题。这个问题已经引起中医药管理部门和中医学术界
的高度重视，所以，积极进行中医临床科研，不仅具有较大的学术价值，也有重要
的历史意义。
（一）科研目的
    研究目的是整个临床科研所要研究和解决的问题，它是整个研究设计的核心。
换言之，就是整个研究研究想要说明的问题、要达到的目的或目标。它是制定临床
方案或研究计划的前提，只有围绕研究目的来制定临床研究方案和计划，才能达到
预期的结果。研究目的将直接制约和限定着受试对象、处理因素、研究效应指标。
1.确立研究目的原则和依据
    (1)研究目的应具体明确，具有可行性，要结合中医药特点。一个临床研究宜
围绕一个主要目的设计，一般不宜过多或涉及面过宽。
    例：同样是治疗中风的药物，由于该病有中经络和中脏腑的不同，脑血管疾病
分别有急性期和恢复期之别，在确定研究目的时，就不能笼统地"观察本药对中风
的临床疗效"，而应当具体写明是观察本药对该病恢复肢体功能(或语言功能)的临
床疗效，还是侧重在了解该药对急性期神志昏迷的改变或称为醒脑开窍作用，二者
在临床设计上其受试对象、处理因素、效应指标的评价都是决然不同的。
    (2)参照既往实验室研究。临床研究前的药效学研究证实已有的药理效用，可
以在临床研究中进行设计。就是说临床研究目的应与药效学研究相对应。而临床前
的毒理学指标对研究目的的确立也很有指导意义。一般在毒理学研究中的某些毒性
反应，在临床研究中也应有针对性的设计观察。例：肿瘤的辅助用药中有升高白细
胞及提高免疫功能的药物，因为二者的临床疗程不同，前者一般在一个月之内，而
提高免疫功能的观察周期一般为2-3个月，如果慢性毒性研究没有达到要求的时间
，在确立研究目的时就不能设计观察其提高免疫的功能。
    (3)参照处方组成功能特点或既往的研究工作基础。由于中药药理学的特殊性
，其实验室的药效学研究对某些疾病来说，还不容易达到真实客观反映其药效的要
求，有时候需要参考其处方组成和功能主治特点，或既往研究基础来确立研究目的
。还要根据处方中有无十八反、十九畏或特殊毒性组成的药，在研究目的中特别指
明安全性观察将要引起注意的内容。
    (4)要注意听取专家的意见。有时候某个中药可能对几种疾病或多个方面都有
一定作用，专家可能会科学客观地提出指导性的意见，或主管部门根据法律法规要
求，对其做出某些限定。这些在确立研究目的时，均应予以充分关注。
    (5)任何临床研究目的的确立，由于在人体进行，都应履行正规的法律法规审
批程序，也不应延伸或扩展研究目的的范围。
2．研究目的表述
    (1)首先在临床研究方案中要有专题进行表述，要十分重视其表述的内容。
    (2)表述要具体明确。比如有的只写"为观察本药的疗效及安全性"就不够具体
规范，本药是指什么制剂形式，对什么病证的疗效，哪方面的疗效（是防治的疗效
，还是治疗改善某一症状指征的疗效，是辅助治疗的疗效还是合并用药的效果）等
等，均不得而知，由于目的不明确，在研究设计时容易出现针对性不强，导致整个
研究的失败或缺陷过多。
    (3)研究目的表述，有时候可以突出地侧重在某些方面，不一定涉及面太宽，
可以罗列几点。
    如对某肿瘤用药的研究目的表述："①观察减轻放疗、化疗毒性的作用；②观
察对气虚血瘀证候的治疗效果；③观察提高某种肿瘤患者免疫功能的作用；④观察
该药的安全性及不良反应"。有时也需要有针对性地特别指出某一具体方面，例如
"观察某药的安全性及耳毒性作用和对皮肤的损害"等等。
（二）病例
    选择合格的病例，是临床研究的重要环节。病例选择涉及受试样本、合格受试
者标准和受试病例的导入等内容。
    1．受试样本
    受试样本主要指接受临床研究的一部分个体病例而言。样本含量的大小一般依
研究阶段和受试病种而定。如新药临床试验规定，Ⅰ期临床研究：受试例数一般为
20~30例。Ⅱ期临床研究：研究组例数不少于100例，对照组例数与之均等；采取多
中心临床研究，每个中心所观察的例数（指试验组）不少于20例；避孕药要求不少
于100例。Ⅲ期临床研究：研究组一般不少于300例，对照组例数不少于研究组例数
的1/3，采取多中心临床研究，每个中心所观察的例数不少于20例。避孕药要求不
少于1000例。Ⅳ期临床研究：新药试生产期间的临床研究单位30个，病例数不少于
2000例。但是对罕见或特殊病种可说明具体情况，申请减少研究例数。
    在具体临床研究确定受试样本（分析研究结果时同样参照）时，应注意以下几
个问题：
    1.处理好样本与总体的关系。总体是同质的个体所构成的全体，总体所包含的
个体数可以为无穷大，而且往往是设想的或抽象的。要研究总体的规律，不可能将
总体的所有个体都观察到，而只能对总体中所抽取的一部分个体（样本）进行观察
，并依据样本所得到的结果来推测总体的情况。例如，所有高血压病人都具有患高
血压这个同质的特征，是一个总体；用某种新药观察治疗高血压病人100例，有效
率为60%；我们所观察到的只是含量为100的一个样本，如果用这个新药治疗其他高
血压病人，是否也会获得同样的效果呢？这就需要以样本的疗效来推测总体的疗效
。而能否正确地从样本来推测总体，关系到研究结论正确与否的关键问题。
    2.样本的选择要有代表性。代表性是指从统计学上讲样本的抽样应符合总体规
律，即临床研究的受试者应能代表靶人群的总体特征，既要考虑病种，又要考虑病
情轻重；所选的病种应符合药物的作用特点，在临床研究中药物的疗效能充分体现
药物的药理作用；同时，在选择病情的轻重方面也不能偏倚，不能只选轻病人或只
选重病人，更不能研究组选轻病人，对照组选重病人。
    3.样本的含量应符合统计学要求。样本的大小是涉及研究结论可靠性以及最有
效利用人力资源的重要问题。在实验设计中，若样本含量过少，所得指标不够稳定
，结论缺乏充分的根据；若样本含量过多，会增加实际工作中的困难，并造成人力
和物力的浪费。样本含量的大小应根据研究目的、使用此方法的对象的多少、不同
研究阶段、研究目的及评价方法的难度而定，并应符合统计学的要求。从统计学意
义上将，样本越大，越和总体的情况相接近，正确性越高；样本越小，抽样误差相
应地越大，往往得出错误的结论。
    但是，样本的含量往往依从于受试病种。例如降压药受试例数可根据上述不同
研究阶段选择样本数，因为使用降压药的患者较多，而且评价方法简单易行。但治
疗急性心肌梗塞的溶栓药则例数可以少些，因为溶栓治疗要求在急性心肌梗塞发病
后6~8小时内进行，但病人发病后往往不可能及时就诊，再加上作冠状动脉造影准
备工作，不能在6~8小时进行溶栓的患者比较多，且冠状动脉造影技术有一定难度
，故样本量可以少一些。
    总之，样本含量的大小或受试例数的多少应按统计学要求和专业知识而定，并
考虑研究目的、接受新药、新方法对象的多少、不同研究阶段和研究类型等因素。
如果治疗特殊病种病例可以少些，如果是预防性药则例数应多。用于治疗的药则可
以相对少些，估计不良反应发生率则例数应多些。具体例数应该通过统计计算得出
。
2. 合格受试者标准
    2.1诊断标准
    中医临床科研的目标，既有治疗中医疾病、中医证候者，也有治疗西医疾病和
临床症状者。所以，临床研究的设计要求其基本体例是凡以中医病、证为研究对象
者，先考虑中医病证和证候的诊断标准。考虑到临床实际中，中医病证治疗往往参
合西医疾病的诊断，所以在以中医病、证为研究对象时，如果中医病证与西医病名
相对应，则应加列西医病名，并列出西医病的诊断标准及检测指标作为参考；如果
中医病证不与西医病名相对应,则可不必列出西医病名。在以西医病名为研究对象
时，则先列出西医诊断标准，同时列出中医证候诊断标准。
    2．1.1西医诊断标准
    西医诊断标准应采纳国内普遍接受的诊断标准，或权威性机构颁布之标准、全
国性专业学会标准和一些权威性著作标准，以及国际上通用标准。对疾病有不同分
型的要列出分型（或分期、分度、分级）标准。诊断标准原则上要公认、先进、可
行，要求注明西医诊断标准的名称、来源（包括原作者和修订者）、制定时间和简
要的使用说明，以及采用形式如等效采用或参照拟订。
    2．1.2中医病名诊断标准
    中医病名的诊断标准应分别参照各自现行的全国统一标准来制定，若无现行标
准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或国
际会议等提出的标准。对疾病有不同分类的要列出分类（或分期）标准。同样，中
医病证诊断标准原则上要公认、先进、可行，要求标明中医诊断标准的名称、来源
(包括原作者和修订者)、制定时间和简要的使用说明，以及采用形式如等效采用或
参照拟订。
    2．1.3中医证候诊断标准
    辨证论治是中医学术的主要特点之一。中药新药研制也必须遵循中医理论的这
一特点，无论以中医病种还是以西医病种为研究对象，均离不开中医辨证。中药新
药研究要突出中医辨证特色，体现中医的理论特点是必须坚持的一项原则，因此中
医证候的诊断及观察对研究任何中药新药都是必备的内容。
    中医证候的诊断标准也应分别参照各自现行的全国统一标准来制定，若无现行
标准，可考虑参照最新版的高等医药院校教材制定，也可采用全国专业学会标准或
国际会议等提出的标准。同样，中医证候诊断标准原则上要公认、先进、可行，要
求标明诊断标准的名称、来源(包括原作者和修订者)、制定时间和简要的使用说明
，以及采用形式如等效采用或参照拟订。
    中医证候诊断标准的内容一般应包括主症和次症，并将主症和次症分别列出；
要注意到中医舌、脉特征；为使观察指标的客观化，症状需分级量化。症状的分级
量化应根据病症情况决定，分级量化要合理，应具有权威性和引之有据，并标明量
化标准及标准来源。缺少公认标准而由研究者自行拟定的标准，应注意进行方法学
和标准依据的综合考察，使其具有合理性、科学性和先进性，特别注意证候的特异
性指标或特征性指标。例如，瘀血证的共性特征是刺痛，痛有定处，拒按，舌紫暗
或有瘀斑，脉涩。而根据不同病种瘀血发生的部位差异则在共性的基础上表现出该
病种特有的证候特征。如冠心病心绞痛在上述基础上加胸闷、心痛的特征；血淤胞
宫则有少腹痛、痛经、经血色黑有血块或闭经等特征。
3. 排除标准
    根据研究目的，可考虑以下因素具体决定某种中药新药临床研究的病例排除标
准，如年龄、合并症、妇女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既
往病史、过敏史、生活史、治疗史、鉴别诊断等方面的要求。研究阶段不同，其病
例排除标准也不一致。如新药Ⅰ期临床研究排除标准如下： ① 包括18岁以下的儿
童和50岁以上受试验的人。 ② 健康检查不合格，肝、肾功能检查异常者。③ 经
常使用其它药物或可能对研究药物过敏者。④ 妊娠期、哺乳期、月经期，嗜烟、
嗜酒者。⑤ 注意排除可能影响研究结果和研究对象健康的隐性传染病。⑤ 不能表
达其允诺，如精神病患者，监狱中的犯人。
4． 病例剔除与脱落标准：
    按照统计学原则，全体受试者均应纳入统计处理，不得任意舍弃。因此，在研
究设计时应明确规定病例剔除与脱落标准，以确保研究成功。
    4．1 病例的剔除
    不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽符合纳入标准而纳入后未曾服药的病例
，需予剔除。
    4．2 病例的脱落
    符合纳入标准而因某种原因未完成研究的病例，当属脱落病例。它包括受试者
自行退出和医生认定受试者退出的病例。① 受试者依从性差。② 发生严重不良事
件、并发症和特殊生理变化不宜继续接受研究的病例。③ 盲法研究中被破盲的个
别病例。④ 受试者自行退出的病例。⑤ 未按研究方案规定用药的病例。
统计学分析时应结合实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；因
无效而自行脱落者应记入疗效分析；不能完成整个疗程者，是否判为脱落，应按研
究方案中的规定处理。所脱落的病例不得超过病例总数的5%。超过5%，需说明脱落
的原因；超过10%，研究结论不可信。
5.病例的研究导入
    受试者在临床研究前，应进行研究前的准备工作。如研究前受试者有服用与本
研究相关的药物时，应停药。停药时间按照研究前服用药物的半若在停药洗脱期后
符合纳入受试标准者，方可进入研究导入。

中医临床科研设计的几个问题（中）
（三）随机
1. 概念
    偏倚(bias)：可直接干扰临床研究得出正确结论，应尽可能地查明导致偏倚的
来源，采取措施加以严格限制。偏倚可产生于临床研究的各个阶段，且难以直接测
量。随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚的重要措施。
随机化：指参加临床研究的每一个受试者都有相同机会进入研究组或对照组。随机
化能够避免研究组和对照组两组之间的系统差异(Systematic differences)，使得
各种影响因素，不论是已知的还是未知的影响因素，在两组中分布趋于相似，使得
两组具有可比性(comparable)，为统计分析提供有利的基础。
2. 随机化方法
    随机化是为临床研究中受试者接受何种药物而引入的一个细微安排的机遇因素
，它为以后的统计分析提供了评价疗效和安全性的坚实的统计基础。随机化能使处
理组与对照组的各种影响因素，不论是已知的还是未知的，有影响的与没有影响的
因素，在两组中的分布都趋于相似，使得两组具有可比性。随机化与双盲法同时使
用，可使选择受试者和分组时避免因处理分配不当而导致的偏倚。
3.处理编码
    又称为盲法编码(Blinding Code)，是用随机化方法写出的受试者所接受处理
（研究组或对照组）的随机安排。一般采用文件形式予以肯定。药品按处理编码进
行分配包装以后，处理编码又称为盲底。
    一般情况下，处理编码是按受试者号排列的编码，也可以是按处理排列的受试
者号。
4.随机数字的产生
    不同的临床研究，不同的研究设计方法所用的随机数字是不相同的。随机数字
应该使用统计软件包在电子计算机上产生，产生时间应该距药品编码分装的时间越
近越好，一般为一至二天左右。
    一般采用分层随机化(Stratified Randomization)，对于多中心临床研究，中
心就是一个分层的因素，按中心进行分层。如果一个临床研究为四中心的，就需分
成四层。另外，当某些因素比如疾病的不同亚型肯定会对疗效有所影响时，也应按
这些因素分层。这时，该临床研究应分成中心（四层），疾病的亚型（设为三个亚
型，为三层），共计12层。
    分层对于层内的均衡性是有帮助的，病例数过少时，不宜过多分层，否则分层
后各个亚组（层次）病例数更少，难以实施统计处理，所以两个以上的分层因素常
常使分层难以实施。
    除了考虑分层的因素外还应考虑按分段，即区组(Block)，随机地安排受试者
。这有助于增加每一段的可比性。当受试者的入组随时间有所变化时，按分段的安
排也可使每段内各处理组的样本大小完全符合研究方案的要求。分段的长度应对所
有的研究者，申办者保密，分段长度不宜太小，太小则会形成不随机，又不宜太大
。如果只有二个组别（研究组与对照组，两组例数相同），分段长度不能为2，因
为这时随机性相当差，一般可取4～10。另外分段长度还与研究的疗程长短有关。
    当样本大小，分层因素及分段长度决定后，生物统计学家就可在电子计算机上
使用统计软件包产生随机数。但是初值与分段长度是保密的，所有随机化数字所形
成的盲底的有关技术参数（如随机数的产生初值，分段的长度等）应与盲底一起保
存，并对所有的研究者、申办者、监查员等保密。
（四）重复
    重复是指临床研究中各组的受试者，样本应有一定的数量，以尽量减少临床研
究中偏倚，体现出研究药物的疗效和安全性。
    样本量过少，所给出的安全性和疗效的信息量较少，结论缺乏依据，稳定性较
差。含量过多会增加实际工作中的困难以及过多人力财力的消耗，赞成不必要的浪
费。因此在研究方案实施前需对样本含量作出估计，以保证在一定的可靠性条件下
，以最少的受试者例数获得所需的落差研究结论。
    样本含量的估计首先由研究的主要目标和主要观察指标而决定。当主要目标侧
重于药物安全性时样本含量要比侧重于药物疗效时为大；等效性研究样本含量要比
优效性研究为大；主要指标为分类变量，样本含量比数值变量为大。
    样本含量的确定与以下因素有关，即：主要指标的性质（数值变量或分类变量
）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ型和Ⅱ型错误等。样本
含量的具体计算方法以及计算过程中所需用的 统计量的估计值应根据预研究或危
险资料的结果估算。Ⅰ型错误（假阳性）常用5%，Ⅱ型错误（假阴性）应不大于2
0%。确定样本含量的依据应在研究方案中阐明。
（五）对照
    比较研究是临床研究的重要方法，为了说明一个新药、一种新的治疗方法的疗
效和安全性，必须有供比较的对照组。对照组是处于与研究组同样条件下的一组受
试者。对照组与研究组唯一的差别是研究组接受治疗的方法不同。设立对照组的目
的是判断受试者治疗前后的变化（如体征、症状、死亡、复发、疗效、不良反应等
）是由研究引起的，而不是其它原因（如病情的自然发展过程或者受试者机体内环
境的变化）。对照组的设置就能科学性回答如果未使用研究手段会发生什么情况。
    临床研究要求研究组和对照组来自相同的受试者总体。不但在研究开始时，两
组受试者基本情况是相同的或相似的，而且在研究进行中除了研究药物不相同外，
其它条件均保持均衡，如果两组病人条件不均衡，就会在研究中造成偏倚，影响到
分析和结果的解释，所估计的处理效应会偏离真正的效应值。
临床研究中的对照组设置主要有下列三种类型：即安慰剂对照、剂量对照和阳性药
物对照。另外, 还有空白对照、外部对照和自身对照等方式，只适用于一些特殊目
的或特殊情况。
1．安慰剂对照
    安慰剂是一种伪药物, 其外观剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研
究药尽可能保持一致, 但不含有研究药物的有效成份。设置安慰剂对照的目的在于
克服研究者, 受试者和参与评价人员等由于心理因素等影响而形成的偏倚, 以消除
影响疾病自然进展的目的, 从而达到控制安慰作用。 同时安慰剂对照也可分离出
由于研究药物所引起的真正的不良反应。 安慰剂对照常常是双盲研究, 也可以是
平行对照, 或者是交叉对照。
2． 阳性药物对照
    在临床研究中采用已知的有效药物作为研究药的对照, 称为阳性药物对照。
阳性对照药物必须是合法、公认有效的。另外对所研究的适应症最为有效安全的药
物。如果采用阳性对照药物研究, 应尽可能采用随机双盲研究, 此时的双盲执行过
程常是双盲双模拟, 设计方案可以是平行对照也可以是交叉对照。
3． 剂量-反应对照
    将研究药物设计成几个剂量,而受试者随机地分入其中一个剂量组中, 它可以
包括安慰剂对照, 即零剂量也可以不包括安慰剂。 剂量-反应对照主要用于研究剂
量和疗效或不良反应的关系, 或者仅用于说明疗效。 剂量-反应对照有助于回答给
药方案中采用的剂量是否合适。
    一个临床研究不一定只有一个对照组, 可以根据实际情况设立多个对照组, 如
在一个阳性药物的临床研究中,增加一个安慰剂对照组, 就形成同时使用安慰剂和
阳性药物对照组的研究。 常称为三手研究(Three-arm study);又如在安慰剂对照
研究中, 根据医学伦理学要求,有时需对每个受试者在给予一种标准治疗药物的同
时, 研究组给予研究药物, 对照组给予安慰剂, 这种研究称为标准治疗加安慰剂的
研究(Placebo-Standard study)。 当一种标准治疗已经被证实能够降低死亡率、
复发率等, 从而不能中断, 只能继续保持, 受试者从这种标准疗法中肯定得到好处
, 这时在安慰剂对照研究中, 设计方案就成为所有受试者都接受这种标准疗法, 研
究组接受研究药物, 对照组接受安慰剂, 这种研究称为加载研究(Add-on study)。

中医临床科研设计的几个问题（下）
（六）盲法
    盲法系指按研究方案的规定，尽量不让参与临床研究中的受试者、研究者、参
与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员和统计分析人员知道病人
所接受的是何种药物，即研究新药或对照药物，从而避免他们对研究结果的人为干
扰。在具体实施过程中常常分为双盲和单盲两种临床研究。在具备条件的情况下，
应当采用双盲研究，尤其是在研究的主要指标是易受主观因素干扰的指标时更应采
用双盲研究。若条件不完全具备时，也可采用单盲设计。确实难以实施者，也可不
采用盲法。采用单盲或非盲法研究应在研究方案中申述理由。
盲法研究时须注意以下几个问题：
1．安慰剂与阳性对照药
    在双盲临床研究中，不论是安慰剂对照，还是阳性药物对照，需要具备药品检
验部门的检定，同时要求研究简要剂型、外形等一致。若难以实现，可采用胶囊技
术或双模拟技术，即为研究药与对照各准备一种安慰剂，以达到研究组与对照组在
用药的外观与给药方法上的一致。
2. 应急信件与紧急揭盲
    从医学伦理学方面考虑，双盲研究应为每一个编盲号设置一个应急信件，信件
内容为该编号的受试者所分如的组别。应急信件是密封的，随相应编号的研究药物
发往各临床研究中心，有该中心负责人保存，非必要时切勿拆阅。在发生紧急情况
（如严重不良事件），或病人需要抢救）必须知道该别人教授的是何种处理时，由
该中心负责人拆阅。一旦被拆阅，该编号病例就作为脱落处理，不计入疗效分析，
但有不良反应时仍需计入安全性分析，应急信件的拆阅率超过20%时，意味着双盲
研究的失败。所有应急信件在研究技术后随病例报告表一起收回.
3. 单盲和非盲研究
    单盲研究和非盲研究，尽可能按照双盲要求进行，即随机产生处理编码，每个
编码封存于一个信封之中，并由各临床研究中心保存。只有当病例符合纳入标准并
确定入组时，方可打开对应的编码信封，按编码入组。在单盲研究和非盲中，最好
另请一位不知道处理编码的研究者协助观察，尽可能地避免主观偏性。
4．多中心临床研究
    多中心研究是指由一个或几个主要研究者总负责多个研究单位合作,按同一临
床研究方案同时进行的临床研究. 主要研究者所在的单位在我国俗称为组长单位或
牵头单位.
    多中心研究可以在较短的时间内搜集研究所需的病例数，且搜集的病例范围广
，用药的临床条件广泛，研究的结果对将来的应用更具代表性。
    多中心研究必须在统一组织领导下，按一个共同制定的研究设计方案，并依此
指导整个研究。多中心研究要求各中心研究人员明确研究目的，采用相同的研究方
法，研究前人员统一培训，研究过程要有监控措施。当主要指标易受主观影响时，
需进行一致性检验。当各中心实验室化验结果有较大差异或参考值范围不同时，需
采用措施取得一致的数值，如统一由中心实验室检验、进行检验方法和步骤的统一
培训和一致性测定，直至使用虚拟中心实验室的方法。这对于实验室指标作为主要
指标时尤为重要。各研究中心的研究组病例一般不少于20例，每组病例数的比例与
总样本的比例大致相同，以保证各中心均衡可比，这可以采用按中心分层的随机化
组方法实施。
5. 双盲临床研究的操作步骤
    双盲临床研究的原则应自始至终地贯彻于整个研究之中。从方案制定、产生随
机数编制盲底(blind codes)、根据盲底分配药物、病人入组用药、研究者记录研
究结果作出评价。监查员的检查、数据管理直至统计分析，都必须保持盲态。监查
员必须自始至终地处于盲态。任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaki
ng of blindness)。
    双盲研究需要申办者、研究者、生物统计学家、药品监督管理的行政人员制定
严格的操作规范，因此为保障双盲临床研究的顺利实施，建议按照以下步骤操作.
    （1） 处理编码的产生
见随机化节。
    （2） 药品准备
    首先，由药品检验所的工作人员在申办者所准备的药物中（研究组与安慰剂）
进行随机抽样，这次药检对研究药和安慰剂作出药检报告。内容有①外观、形状、
大小和颜色等是否一样；②鉴别两者的真伪；③检查崩解度、重量等两者有无差异
；④测定是否含有有效成份等。
然后，申办者需按研究方案(Protocol)准备每个受试者所使用的药物，一般根据流
程表中患者就诊间隔时间准备药品，并多加2~3天的附加量，以备病人不慎将药片
遗落毁损时之需，或者不能赶上下一次随访，据此可估计病人的依从性(Complian
cy)；多余药品需在下一次随访时收回，点数，并在临床试验病历记录表上作出记
录。
    （3） 标签与药盒准备
    标签上面印制的内容主要有×××药物的临床研究用药；内含多少片，用法，
批号，生产厂家，还需有编号一栏供编制处理编盲时填写。由于每个病人服药四瓶
，所以每四瓶应有一个大包装（药盒），该药盒需有标签，内容同上。当有些临床
研究中每次访视发药量有所变化时还需在药瓶标签上列上第几次访视时发放的字样
。申办者需准备足够的标签及药盒。
    (4) 应急信件的准备
    由于这是一个双盲临床研究，从伦理学考虑为保证受试者的安全。申办者需为
每个受试者准备一个应急信件。
    信封: 信封用厚的牛皮纸制成，不透光，信封上印有×××药物的临床研究的
应急信件，编号，编号填写时，必须由一个人完成，非必要时切勿拆阅，研究结束
时随记录表一起收回，信封上还印有遇有下列情况由研究者决定是否拆阅①严重不
良事件；②病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。
    信纸：应急信封内密封有该受试者的所属组别（研究组与对照组），所以还需
准备信纸，信纸上印有×××药物临床研究，编号供编盲者填写，已被分入某某组
，由编盲者填写，并将信纸装入相应的信封后，密封随药物发往各个中心。
以上应急信封，信纸的数量和受试者人数相同。
    按处理编盲对药物进行包装：生物统计学家根据已形成的处理编码将药物分装
入每个受试者所使用的药盒中，并写上相应的编号，药盒内的小瓶上也需写上该编
号，当各次访视所发放药物不相同时，还需填上第几次访视时发放。
    处理编码和药品分装的报告文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式
，作为该临床研究的文件之一，保存起来。该文件也可书写成编盲和研究药品分装
的备忘录。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药
品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检
验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配
的编号等。
    包装好的药盒的分发：分装好的药盒按随机确定的各中心使用编号，并与相应
的应急信件一起运往各个中心，进行多中心临床研究。
    盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值，区组的长
度，制作成一式两份，分别密封后交由药品监督管理部门的工作人员带回分两处保
存。
    揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输
入计算机，并经盲态审核(Blinding Review)后，数据将被锁定(Locked)，这时保
存全部盲底的试验监督管理部门行政人员将进行第一次揭盲，即将各病例号所对应
的分成二组（如A组与B组）的盲底告知生物统计学家，以便对全部数据进行统计分
析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究总结会上作第二次揭盲，由药品
监督管理部门的行政人员宣布A、B两组中那一个为研究组。当双盲研究设计不是1
:1时，例如研究组与对照组呈3:1的设计，这时只有一次揭盲。
    紧急情况个别病例的揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下，
由什么人可以拆开应急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者
出现严重不良事件，或死亡，或需紧急抢救时，可由该中心的负责研究者报告监查
员及主要研究者，决定是否需拆开应急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受
试者将被视作为脱落病例(Withdrawal或者drop out)，不计入疗效，但如有不良反
应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅仅涉及到一个病例的揭盲。
    双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣
布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者
应急信件拆阅率超过20％时，意味着双盲研究失效，需要重新按排另一个新的临床
研究。
（七）临床研究设计的基本类型
    在临床研究设计方案中, 统计设计类型的选择是至关重要的, 因为它决定了研
究样本含量的估计、研究过程及其质量控制。 因此, 研究者应根据研究目的和研
究条件的不同, 选择不同统计设计方案。 统计设计方案有多种, 但新药临床研究
设计中常用以下四种。
1．随机平行组对照设计
    指将受试者随机地分配到研究的各组, 各组同时进行、平行推进。 可为研究
药设置一个或多个对照组，研究药也可按若干剂量组。对照组的选择应符合设计方
案的要求。另外, 本设计的优点是由于贯彻随机化的原则, 有效地避免了非处理因
素的影响, 增强了研究组和对照组的均衡可比性、控制了研究误差和偏性, 更重要
的是满足了统计学假设检验的要求。
2.交叉设计
    是一种特殊的自身对照设计, 将每个受试者随机地在两个或多个不同研究阶段
分别接受指定的处理(研究药或对照药)。这种设计可以控制个体间的差异，减少受
试者人数。最简单的交叉设计是2(2形式，对每个受试者安排二个研究阶段，分别
接受两种药物处理，而第一阶段接受何种处理是随机确定的, 第二阶段必须接受与
第二阶段不同的另一种处理。每个受试者需经历如下几个研究过程，即准备阶段，
第一研究阶段，洗脱期，第二研究阶段。在两个研究阶段分别观察二种药物的疗效
和安全性。交叉设计资料分析时需检测延滞效应，即每个研究阶段的处理对后一阶
段的延滞作用。每个研究阶段后需安排足够长的洗脱期，以消除该阶段对后一研究
阶段处理的延滞效应。
3.析因设计
    析因设计是一种多因素的交叉分组研究，通过不同的组合，对两个或多个处理
同时进行评价。它不仅可检验每个因素各水平间的差异，而且可以检验各因素的交
互作用。当交互作用存在时，表示各因素不是相互独立的，而是一个因素的水平有
改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；反之，如不存在交互作用，表
示各因素具有独立性。在临床研究中，评价联合用药效应时，可考虑用析因设计。

4.成组序贯设计
    相对于固定样本的研究而言，成组序贯设计是每一批受试对象研究后，及时对
主要指标(包括有效性和安全性)进行分析，一旦可以作出结论(无论是有显著性还
是无显著性)即停止研究。因此既可避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于因样
本过小而得不到应有的结论。成组序贯设计常用于大型的，观察期较长的，或事先
不能确定样本含量的临床研究。成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。每
一批受试对象中研究组与对照组的比例相同，每批例数不宜太少，以减少多次揭盲
带来的信息损耗。应用成组序贯设计时，研究者可根据研究要求所确定的Ⅰ型和Ⅱ
型误差大小，主要指标的性质(定量或定性指标)、研究比较的两种处理是单向或双
向、结束研究所需的最大样本数等条件，确定相应的成组序贯研究类型。
5．合并治疗的临床研究设计问题
    临床合并治疗是出于对患者医疗的需要，原因多样，如为了协同增效，为了减
少毒副作用，为了治疗合并症、并发症等，可根据患者病情的变化随时作出决定。
而中医的临床研究中，为了评价受试药物或方法的真实效应则不可以象一般临床那
样随时根据病人个体情况选择合并治疗，合并治疗得到的疗效是多种干预措施共同
作用的结果，必然给受试药的疗效确认增加困难，缺乏必要规定的合并治疗可能成
为一种混杂因素使受试药物的评价失去真实性。尽管如此，完全限制合并治疗，对
于中药新药临床研究是不现实的，科学处理合并治疗是中药新药临床研究设计的重
要问题之一。
（八）几个具体问题
1.从实际出发考虑问题
    在临床研究设计中我们希望在治疗组只使用受试药，以便评价受试药的"纯净
"效果。但在不少情况下，受试药的作用特点或临床实际不允许采用这种理想化的
设计，为了客观评价受试药的真实效应，为了受试者医疗需要，研究中需要合并用
药。如以下的几种情况：
    单用受试药物疗效有限，为证实如与现有的某些治疗药物或方案合用，可以提
高现有治疗方法的治疗效果；预期受试药只是在疾病某一环节上发挥药效，只能在
该疾病综合治疗中考察受试药的这种作用；受试药只是一种辅助药；受试药在应用
时需要一些辅助治疗等。此外尤其是在疗程较长的临床研究中，受试者可能合并一
些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，需要给予治疗。
    研究目的、药物作用特点连带的伦理问题、受试者暂时性的病情变化均可带来
临床研究中的合并治疗问题，这是不能回避的。通过科学的方法处理好合并治疗的
临床设计问题，对于中医的临床研究具有实际意义。
2.方案设计需注意的问题
    在临床研究中如采用合并治疗，由于存在不止一种干预措施，对于干预措施之
一 -受试药物的确切效应，只有通过具有均衡性的对照研究才能作出判断。这样组
间合并治疗情况的均衡性就成了影响研究成败的至关重要的条件。在有合并治疗的
临床研究设计中必须将控制合并治疗的组间均衡作为关键问题，这就需要尽量使合
并治疗水平标准化，其中包括规定允许合并治疗的条件，如是合并使用药物的话，
需明确允许使用的药物种类，使用的剂量、方法，使用的时间。
    上述合并用药水平常会受到病情等条件的影响，导致预先的合并用药规定难以
严格实施；此外，有时允许合并用药的种类也并非一种选择，这些情况容易使组间
均衡性出现问题。因此在设计方案时可考虑在病例选择标准中对受试者的病情作出
规定，并从临床需要出发，依据不同的合并用药情况，采用分层随机的方法加以处
理。
    在两组都采用标准治疗的合并用药的设计中，在没有伦理问题的前提下，采用
安慰剂作为受试药的对照药通常更便于对受试药物的效应作出判断。
    在合并用药的某些临床研究中，某些合并用药物的耗用量或使用频率可被用做
评价受试药效应的有效指标。某些合并用药物已知不良反应在研究中出现的频率或
严重程度的改变也可能被用来评价受试药。在方案设计选择观测指标时，上述情况
应注意考虑。
    对受试者合并用药情况必须及时、准确加以记录，以便事后进一步作出评估。
    受试者在研究过程中合并一些与观察疾病无关的暂时性病症或不适，通常很难
事前预料，但在不少情况下这些病症的处理对受试药物效应的评价可能并不产生大
的影响，但这需要经过认真的评姑加以确认。一旦使用了明显影响受试药物效应评
价的药物，该病例一般应予剔除。
    为避免违背合并治疗规定，方案最好在不允许使用的药物或治疗方面作出必要
说明。