[转帖]系统生物学综述

系统生物学综述
鲁  强   曾绍群   骆清铭
华中科技大学，生物医学光子学教育部重点实验室
武汉，430074
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摘  要 随着基因组及相关计划的进展，系统生物学初见端倪，作为生物学研究的新领域，其对生物系统的研究专注于系统水平，而不是细胞或生物体中各个孤立的部分。系统生物学正试图将生物学建立在坚实的理论基础上，通过对生物系统结构与动力学特性的理解，进行建模、仿真，进而预测、控制甚至设计生物系统。系统生物学研究也将具有和理工学科类似的假设驱动的研究模式。高通量的精确测量方法以及综合的软件平台是目前系统生物学研究的热点内容。尽管系统生物学研究范围跨越从基因、细胞、组织、器官一直到生物体的各个层次，但目前的研究大多针对特定的生物学层次或特定的生物学问题。
关键词  系统生物学、仿真、生物系统   学科分类号 Q7


INTRODUCTION TO SYSTEMS BIOLOGY

LU Qiang   ZENG Shao-Qun  LUO Qing-Ming
The Key Laboratory of Biomedical Photonics of Ministry of Education,
Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430074, CHINA

ABSTRACT With the progress of genomics and other related projects, systems biology emerges. As a new field in biology, system biology aims understanding biological system such as a cell or organism at system level rather than at the level of isolated components. In system biology, biological phenomena are grounded on a solid theory rather than traditional in vivo observations. Therein, structures, dynamics and behaviours of biological system are analyzed, so that modelling and simulation are performed to predict, control, and even design the biological system. Systems biology embodies the research pattern of hypothesis-driven that is usual in physical engineering study. Comprehensive, high throughput, accurate measurement and integrative software platform are current hotspots in systems biology studies. Although systems biology intends comprehensive and systematic understanding of life by integrating knowledge from a variety of levels ranging from gene, cell, tissue, and organ to organism, some efforts so far are focusing on some particular level or particular problem.
KEYWORDS Systems biology, Simulation, Biological system


1.           引言
传统生物学主要基于还原论的研究，通过实验的方法解决问题[1-2]。传统生物学家通过直接的观察与实验收集数据，试图在纷繁复杂的生命世界中寻找规律。10多年来，基因组计划的实施使这一研究达到了高潮。越来越多的生物，如支原体、大肠杆菌、线虫、果蝇、人的完整DNA序列得以测定[3]，功能基因组学[4]、蛋白质组学[5]研究正试图揭示这些基因的功能，寻找与生命现象的联系。生物学研究正将生命现象逐步建立在分子基础之上。基于坚实的理论基础来描述诸如遗传、发育、免疫、进化等生命现象也因此成为可能。然而，生物体是一个复杂系统，它不仅仅是基因与蛋白质的集合，系统特性也不能仅仅通过勾画其相互联系而获得完全理解。生命所具有的性质往往涌现于整体而不是各个分离的部分。毫无疑义，这要求我们从系统水平来理解生物学系统。这一观点已获得广泛的认同，生物学研究重点正从20世纪的还原论研究转向21世纪的整体论研究[1]。
从系统水平来理解生物系统由来已久，控制论、系统论的诞生就和生物系统直接相关[6-7]，但是今天分子生物学巨大的成就给了它更坚实的基础和更广泛的内容。控制论和系统论是现代控制科学与工程的理论基础，也是跨越多种技术学科的横断性学科。它撇开各门学科问题的物质的差别，都将它抽象为控制系统，采用控制、信息、反馈、功能模拟和黑箱分析等方法进行研究。控制论在工程科学中取得的成果众所周知，复杂的如人造卫星，简单的如抽水马桶。然而，早期应用于生物领域的系统水平的研究由于分子水平知识的匮乏，一些尝试大多集中于生理水平。近年来分子生物学迅猛发展，生物领域系统水平的研究因此可以直接建立在分子水平如基因、蛋白质的基础上，这诞生了一个新兴的生物学研究领域——系统生物学，系统生物学从分子到细胞、器官、进而到生物体水平建立坚实的知识结构，理解整个生物系统。
系统生物学研究范围极其广泛，至少需要以下四个关键领域的研究：1) 分子生物学研究；2）高精度综合测量技术；3) 系统动力学分析；4) 计算机科学如仿真、高性能计算以及软件工具的研究[3]。分子生物学研究将提供全部的基因、蛋白质信息。高精度综合测量技术获取生物体行为（生命现象）在时间与空间上全面的数据集。系统动力学分析研究生物系统动态行为，充分理解其稳定性、鲁棒性背后的机制。面对生物体这个复杂系统，以及研究中产生的海量数据，科学家难以直观理解和操作，计算机及相应软件技术则提供了辅助分析、仿真等有效研究手段。
正因如此，我们可以期望的一种生物学研究模式将类似于工程科学：全部基因都将知晓，以电子形式驻留在数据库中，生物学研究的出发点将是理论的，生物学家将从理论推测出发，然后再返回到实验中去，追踪或验证这些假设[2]。我们可以期望的发展前景是：药品管理部门在审查治疗药剂时需要计算机仿真的数据就像现在建筑物需要抗震的结构动力学分析数据一样[8]。
当然，系统生物学要发展到以上描述的程度还需要在实验设备、软件工具、分析方法、以及科学思想上有巨大的突破。尽管如此，现在生命科学的研究已经自觉或不自觉地采用系统生物学的研究方法，融入到系统生物学的研究范围中来。如美国国家资源仿真中心提出的生理组(Physiome)计划[9]，美国国家能源部提出的基因组到生命(Genomes To Life，GTL)计划[10]，日本ERATO研究组提出的系统组(Systome)计划[3]，日本丰桥工学院提出的视觉神经信息学(NRV)计划[11]等等。
本文综述了系统生物学的研究方法以及目前研究的热点内容。
2.           系统生物学及其研究方法
2.1.           系统地理解生物系统
比照工程科学，要从系统的角度理解生物系统，我们需要辨识生物系统的结构，分析其系统行为，进而控制与设计生物系统[3]。
2.1.1.           生物系统结构的测量与辨识
生物体是由器官、组织、细胞、细胞器进而各种分子组成的庞大复杂的系统。辨识生物系统的结构，了解各个组成部分的物理结构、以及相互之间的关系，是对生物系统完全深入了解的开始。
传统生物学的研究一直以来揭示着生物体不同层次各个部分的结构与功能。目前，各部分之间的相互关系正越来越得到重视。功能基因组学、蛋白质组学正开始探索基因之间、蛋白质之间、基因与蛋白质之间的相互作用。细胞层次的研究则开始揭示代谢网络[12]、信号转导网络[13]、基因调控网络[14]的结构与功能。在这个过程中，各组成部分及其相互关系的参数都需要被测定。
系统生物学对参数测量提出了很高的要求。系统生物学需要全面、精确的数据。量化的测量不仅要覆盖生物系统的诸多特征、诸多参数，而且需要满足系统动力学分析所需的精细的时空粒度，譬如，有别于传统生物学实验通常仅测量特定事件的变化前后，系统生物学需要整个时间序列的测量。
在全面测量系统参数的前提下，辨识系统的结构则更加具有挑战性。通过已有的研究工作，收集文献，建立诸如基因、蛋白质、代谢通路等各种数据库，使用诸如聚类分析、蛮力穷举、演化算法等手段从中挖掘出知识，进而辨识网络结构与参数。
事实上，并非生物系统所有的状态变量都可观、可控，这就要求建立合适的模型，引入广泛的仿真。
2.1.2.           生物系统的行为分析
一旦我们理解了系统的结构，就可以进一步分析系统动态行为。譬如，生物系统如何改变自身以适应环境的变化，如何消除DNA损伤维持系统稳定，回路如何展示复杂的功能。
来自控制理论的研究方法如线性系统理论、非线性系统理论、耗散结构、最优控制、自组织自适应系统将在其中扮演重要的角色。理论分析与计算机仿真将是最基本的手段。
此时，系统的本质特征诸如鲁棒性与稳定性将得到分析，系统控制特征如前馈控制、反馈控制，冗余，模块化，结构稳定性等都将在生物系统中应用。
例如通过对干酵母蛋白质网络拓扑结构的分析寻找活体细胞代谢、信号转导、基因调控网络稳定性背后的机制[15]。从酵母蛋白质数据库中提取3278个蛋白质及其4549个相互作用关系构成代谢网络拓扑，提取682个蛋白质及1289个转录调控关系构成调控网路拓扑。通过对蛋白质(节点)网络连接形态的定量的概率分析，发现蛋白质网络具有组织特异性。无论是代谢网络还是调控网络，和高连接度节点相连的蛋白质均有低连接度。网络中某些蛋白质表现为枢纽特征，整个蛋白质网络具有显著的模块性。这就意味着网络受到破坏时，能将损伤限制在有限范围内，从而维持系统稳定。并且，枢纽之间的一定数量冗余连接又足以避免破坏枢纽对整个网络功能的影响。
2.1.3.           生物系统的控制与设计
调整生物系统的全部或局部，达到控制和设计生物系统，从而提供诸如卫生保健、疾病治疗的应用是最终目的。譬如通过抑止病理基因的表达[16]、阻断细胞信号的转导通路[17]，促使癌细胞的调亡[18]，控制干细胞的形成与发育[19]，约束药物作用特定靶标[20]等等来达到治疗某些疾病的效果。
同时对生物系统充分的理解和认识可以提供生物系统设计所需的基本原则和设计模式，从而允许我们为了治疗疾病而设计生物系统。譬如通过病人自己的组织设计和克隆器官。此外，能为机器人、工程应用提供自修复、自维持的生物材料。这些都将是革命性的。
2.2.           复杂性的挑战
2.2.1.           生物系统的复杂性
生物系统是最复杂系统之一[21]。其结构、行为复杂，大量高度组织的细胞构成的生物体涌现出难以想象的复杂特征。对比相对简单的物理系统，复杂的生物系统研究极具挑战性。
结构的复杂产生系统的复杂。以细胞为例，作为一个基本的生物系统。其众多通路错综复杂，通路之间的交互导致描述系统所需的参数指数递增[15,22]。细胞区室与细胞骨架的存在，活体细胞中生化反应如翻译、转录等具有空间定位特征，DNA中成千上万的基因控制，这些复杂的结构都远非人类智能可以直观把握。不仅如此，生物系统参数不断自调整、结构自组织，大量的细胞基于局部的信息作出反应，而生物体总是表现出协调的行为，然而这种行为又不可预测。
生物复杂性的特征，使传统的研究方法如求解方程、统计分析都显得无能为力。值得庆幸的是，来自技术的进步反过来为科学研究提供了理论与实验方法外的第三种研究手段——计算机仿真。
2.2.2.           生物系统的建模与仿真
生物系统结构行为复杂，直观的理解已经不可能。此外，生物系统众多的状态变量不可观不可控。改变系统结构和参数来分析系统的动力学特性，难以通过实际的生物实验来完成，而只有建立模型，通过对模型的仿真研究来获得对生物系统的理解，预测生物系统的行为。仿真不仅仅是理解系统的工具，而且是设计系统的工具。高度实用、精确、用户友好的仿真器一直是工程科学的重要研究内容。在生物学中，通过代谢网络、基因调控网络的仿真来辅助药物设计也已经开始[23]。
勿容置疑，仿真是系统生物学最重要的研究手段。在仿真中，计算机将逐个描述各个部分简单的规则如单个的生化反应，而后建立数量众多的交互关系，整合成一个硅上系统(in silico system)，从而模拟真实的生物体。对生物体局部或整体特征简单抽象而成的规则，是解释、预测系统行为的基础。基于模型的研究也因此是系统生物学重要的特征。当然，好的模型并非要完全忠实于真实系统[24]。对于生物系统而言，应该选择合适的层次建立模型来把握感兴趣的问题。尽管计算技术已经能处理海量的数据，但是通过仿真每一个分子的细节来预测人体的行为显然只会浪费永远都不够的计算资源，而且不能把握问题的本质。
值得指出的是，生物系统并非都能象物理系统一样简单得可以采用方程组建模加以定量描述。其更多定性特征只有通过数据库等方法予以表达。数据库不仅仅存储了不断增长的基因、蛋白质等数据如GeneBank等，还将理论形式化后以符号形式编码存储于其中，如存储有大肠杆菌代谢、信号转导、基因调控网络的EcoCyc数据库等[25]。
系统生物学中的模型求解与数理学科中的也有些不同。物理学科中的模型的参数往往完全可以获得测量，从而通过计算机得到求解。对生物学而言，现在，我们即使辨识了基因调控网络的结构，也无法测量定量描述各步生化过程所需的所有参数。因此，在系统生物学中，通常只能够通过不断增加约束条件来缩小问题的解空间。如果所有的约束条件已知，就可能获得问题的解。对传统生物学纯粹实验的手段而言，解空间的缩小极大地帮助了分析、解释、甚至预测来自实验的结果。来自生物活体和硅上实验结果的对照，不仅仅极大地减少生物实验的次数和成本，促进实验生物学的进展，而且将给修正、调整模型提供知识。因此，系统生物学也不需要一开始就完全了解生物体每一个细节，而通过模型的发展，帮助我们预测生命现象，系统生物学也因此变得更加可行。
对系统生物学而言，仿真软件不再仅仅是针对特定问题求解方程组[26]、统计分析[27]等较为简单的定量或定性形式，更重要的是具有某些生命特征如独立生存的综合仿真如E-Cell[28]和Virtual Cell[29]等。
使用计算机软件来进行生物学研究也就是硅上生物学(in silico biology)[1]。尽管生物系统的高度复杂与进化的特征使不少人对这一方法表示过怀疑。但人类基因组计划的完成，生物信息学的蓬勃发展，硅上生物学越来越获得肯定，也因此认为是系统生物学中挑战复杂性的重要手段。
3.           热点研究
系统生物学涉及的范围极其广泛，目前主要集中于三个部分：1) 基于分子生物学知识研究特定的生物学问题；2) 发展高通量检测技术；3) 构建综合的软件平台。
3.1.           从基因到生物体
正如心率失常不仅仅依赖于无数的细胞离子流机制，而且依赖于大尺度的心肌结构，从基因、分子、细胞、器官进而生物体，跨越多个层次研究生物问题正得到广泛关注。
生理组计划[9]旨在建立从基因到人体的综合模型，论证生物体的诸多涌现特征，逐步揭示人这一复杂生物体的行为规律，进而通过生物学”逆向工程”，辅助临床诊断，设计药物，制造人造组织与器官，服务人类健康。生理组计划有三个方面的内容：1) 建设基因、蛋白质等各种数据库；2) 整合知识，建立定量、定性的模型；3) 研发访问数据库或模型的技术。生理组计划规模宏大，由不同国家众多的科研小组参与。该研究目前集中于细胞、心血管、肺、微循环、以及肌肉与骨骼模型的建立。基于基因建立整个心脏的模型初步得以完成，尤其是心肌细胞的研究，已经实现从单个离子通道到心电图水平的机理预测，并已用于评估药物，此外应用该模型在细胞内钙波振荡以及生理电反馈上获得了很多与直觉不一致的效果[30]。
美国国家能源部也在2001年提出了基因组到生命的研究计划[10]。该计划建立在人类基因组计划的基础上，以整体理解和预测人体和微生物等生物系统为内容，从而为环境、能源等问题寻找解决手段。其计划预期能刻画生命的分子机制及调控网络，在分子水平理解自然环境下微生物群体的功能特征、建立计算机模型理解复杂生物系统并预测其行为。
此外还有日本的NRV计划从基因到大脑的研究[11]试图揭示视觉的机理，发展像大脑型计算机。其计划10年建立和弄清楚大脑中信息处理原理，15年时间开发大脑型器件和神经结构，20年时间设计大脑型系统用于信息生成和处理。类似的计划还有诸如系统组[3]等等。
这些来自学术团体的计划表明了系统生物学研究的趋势，而来自政府的计划则有力地表明其研究的可行性及巨大的商业、国防前景。
3.2.           高通量综合测量技术
正如我们在2.1.1中提到，高通量综合测量技术是系统生物学研究不可或缺的重要手段。因此，也成为目前系统生物学的研究热点之一。
目前已发展的高通量生物测量技术如生物芯片[31]、自动测序机、质谱、核磁共振谱等等[10]在全面综合的参数测量中自然十分重要，但受生物体空间三维结构、复杂网络等的影响，已有仪器远不能满足全面、精确、系统测量的需要。此外已有仪器自动化程度也尚难以满足系统生物学所的高通量测量要求。新一代的系统生物学测量技术将采用微流技术[32]、纳米技术[33]、飞秒化学、高密度毛细管阵列来构建小型化精确测量仪器，四维显微术、全自动细胞系辨识、数字图像处理和并行计算来大幅度地提高仪器的自动化水平。
微流技术被称为芯片上的实验室(Lab-on-a- chip)。微流技术通过使用微电子中的光刻技术在石英、硅或者玻璃芯片上刻出微小的反应室与管道形成回路。采用胶质小硅球构成微米尺度的微流泵和阀[32]。在该芯片上管道流动的试剂有如半导体中流动的电子，所有试剂的稀释、混合、反应、电泳、色谱都在同一芯片上完成。微流技术因此具有反应物微量（纳升、皮升量级）、反应快速、充分以及高通量的特点，更有可能模拟细胞内生化网络的行为。
3.3.           系统生物学软件
系统生物学海量数据的分析、可视，系统的仿真、计算无一不依赖于计算机软件。构建大规模的仿真系统更是需要整合众多的软件、数据和人力资源。因此，发展综合的软件平台系统是系统生物学重要的研究内容。
尽管目前用于生物学研究的软件众多，涉及诸如数据分析、数据库支持、模型的图形化与形式化、系统参数优化与敏感性分析以及大规模数据集的可视化等各个方面，但是这些软件具有以下一些问题，难以适应系统生物学的需要：1) 软件独立开发，缺乏标准使软件之间，用户之间缺乏统一的交流手段；2) 软件结构封闭，缺乏接口，难以为用户重用，扩展，更无法简单的被用来组建大规模的系统；3) 软件缺乏统一的、针对生物学家友好的用户接口，不易使用。系统生物学只有协同众多不同定位的软件、数据资源才能系统地研究生物系统。但目前尚无软件可以满足系统生物学的这一需求。
SBW[34]在这方面进行了一些努力，为七种仿真软件：BioSpice、DBSolve、E-Cell、Gepasi、Jarnac、StochSim以及Virtual Celld提供了交互的底层软件平台。并且设计了系统生物学标记语言SBML作为生物学家及软件存储、交流、共享生物模型的标准。但是它离系统生物学综合软件平台要求还是相距甚远。此外还有CellML[35]也具有和SBML类似功能。
系统生物学软件的要求直指计算机技术的最前沿。可以预期，系统生物学软件平台应该是综合最新计算技术的软件系统：基于组件的软件框架提供高度可扩充性；分布式计算整合网络计算资源提供高性能计算能力；针对生物学家设计的人机界面，多媒体人机交互，方便用户建模；数据集可视化充分激发生物学家的灵感；标准化的数据格式跨越因特网整合各种资源；人工智能技术给问题求解提供全新方法；超大规模并行数据库在线提供最新最全的生物学研究成果等等。最终，依赖于全世界系统生物学家的努力，构成系统生物学研究的技术平台。
4.           结论
系统生物学作为新的生物学研究方向。其基本特点在于：1) 建立在分子生物学的基础上；2) 从系统水平来理解生物体；3) 基于模型进行生物学研究。系统生物学的研究具有方法论的意义，它具有假设驱动的研究模式，计算机仿真是其最重要的研究手段。
系统生物学将生理现象、病理现象建立于精确的模型基础上，而不依赖于经验现象，被认为是药物发现的技术平台，对医疗、制药具有深远的意义。可预期的近期成就将包括建立一个综合多种调控通路的细胞模型，为基于机理的药物发现提供系统层次的理解，辅助药物效果评估，预测副作用，发现有效控制细胞状态的手段等等[8]。
系统生物学的研究巨大的科研、产业前景已经引起了各国政府、科研以及商业公司的广泛关注，也为我国从事生物信息学研究的科学家所重视[36]。本文也希望能对国内系统生物学研究起到抛砖引玉的效果。

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